醛固酮受体拮抗剂

醛固酮（ALD）是调节机体水盐代谢的重要激素，也是胶原合成及有丝分裂的强烈刺激剂之一，所以醛固酮可促进心肌、肝脏、肺、肾及血管周围等多种组织或器官纤维化的形成。

醛固酮受体拮抗剂

1.在心衰中的影响：心衰时由于RAAS的激活，使血浆醛固酮水平明显升高，进而引起血容量增加、电解质紊乱、抑制交感神经、心律失常、心肌及血管间质胶原沉积和纤维化导致心衰进行性恶化；

2.对血压的影响：多项研究表明，心脏、血管以及其他一些脏器会表达醛固酮合成前体的关键酶CYP1B2，从而产生醛固酮，改变血管平滑肌的张力、对收缩血管信号的反应和动脉壁结构增加血管对去甲肾上腺素的加压反应，引起血压升高、血管平滑肌细跑增生和肥大、血管壁增厚和玻璃样变性。

3.对心肌梗死的影响：急性心梗后，RAAS系统被激活，血液中血管紧张素和醛固酮水平升高，高浓度的醛固酮除了致纤维化作用外，还会直接损伤血管,增加血管壁的硬度，刺激蛋自质合成增加，增强血管紧张素的反应性，促进细胞增殖，参与早期心梗死后左心室重构。同时抑制心肌摄取去甲肾上腺素，使之游离浓度升高，进一步导致心肌肥厚并诱发冠状动脉痉挛。

4.致心律失常作用：醛固酮作用于肾小管上皮细胞的钠泵，促进远曲小管和集合管，阻断Na＋和K＋的交换。并使循环中儿茶酚胺的浓度升高而增强去甲肾上腺素的缩血管作用以及致心律失常作用；醛固酮可使压力感受器功能受损导致压力感受器功能障碍使迷走神经活性降低从而心率变异性降低增加心衰患者的病死率和猝死发生率。

5.对胶原合成的影响:醛固酮能促进胶原合成增加和胶原降解速度减慢,致使外周血管冠状动脉和心肌发生纤维沉积导致心肌纤维化,严重的引起心肌僵硬,使心脏舒缩功能受损引起心力衰竭。

临床研究及功效应用

1.抗高血压：螺内酯治疗高血压主要机制：

抑制高血压患者体内的醛固酮逃逸及胰岛素抵抗；

改变血管平滑肌的张力、对收缩血管信号的反应和动脉壁结构，减弱血管对去甲肾上腺素的加压反应，防止血管重构。

ASPIRANT研究结果提示，安体舒通组的各时间段收缩压均较安慰剂组明显下降，同时研究提示安体舒通比较适合肥胖的顽固性高血压患者。多个试验证实合并肥胖、糖尿病、左室肥厚的顽固性高血压患者加用安体舒通可进一步降低血压水平。

2. 改善心衰：MRA改善心衰的机制，除最初的利尿作用外，近年研究认识到MRA还具有降低心肌胶原蛋白合成抑制心肌纤维化，纠正低血镁，抗心律失常，改善神经内分泌作用。

3. 急性心梗的左室重构：毕雪峰的一例随机对照试验发现小剂量螺内酯可改善急性心梗的左室重构。

4. 抗心律失常：MRA通过抗纤维化，保护心功能、促进室内传导的同步化，明显降低QT离散度，提高血清镁钾水平，降低血液循环中的儿茶酚胺水平从而起到抗心律失常作用。有研究表明螺内酯虽不能改变心房有效不应期，但能缩短心房及心房间的传导时间，增加心房内的传导速度，减少心房纤维化，同时减少房颤的发生和其持续时间。

5. 肾脏保护作用：大量研究正式，MRA无论是单用还是联合ACEI或ARB均有良好的保护作用，尤其是对糖尿病肾病。

6. 抗纤维化：

肝脏：有研究表明大剂量螺内酯能够保护肝脏，避免损伤，减少肝脏胶原沉积，但不能完全阻止肝纤维化。

肺脏：肺组织含有醛固酮受体及11羟类固醇脱氢酶，说明肺既是醛固酮的合成器也是醛固酮的靶器官，研究表明螺内酯可改善肺组织的胶原形成，肺部纤维化；

动脉血管：研究表明螺内酯预防心肌及动脉周围纤维形成，减轻血管损伤，抑制血管重塑，明显减轻新生内膜面积，扩大内弹力膜面积，外弹力膜代偿充分，管腔扩大，可减少血管周围纤维化形成。

药物

螺内酯：非选择性醛固酮受体拮抗剂，结构与醛固酮相似，为醛固酮的竞争性抑制剂。作用于远曲小管和集合管，阻断Na＋-K＋和Na＋-H＋交换，使Na＋、C1－和水排泄增多，K＋、Mg2＋和H＋排泄减少，对Ca2＋和P3－的作用不定。

坎利酮与坎利酸钾：坎利酮是螺内酯在体内的活性代谢产物，坎利酸钾为螺内酯代谢产物坎利酸的钾盐,作用与螺内酯相似,惟男子乳房女性化的作用较轻,故可用作螺内酯的替代物而出现上述副作用时。

依普利酮：选择性醛固酮受体阻滞剂，它是一种新型的醛固酮受体阻滞剂。与雄激素和黄体酮受体相互作用较小，半衰期长，可以有效的控制高血压，减轻及其引起的心脑肾等靶器官功能的损害。还能够减轻二型糖尿病患者微量蛋白尿的情况，并且没有男性乳腺增生症等副作用。

不良反应

高钾血症:较常见、尤其单用时，进食高钾饮食与钾剂及含钾药物合用时发生率高达86%-26%，以心律失常为首发表现。因此，临床上应加强血钾监测与处理；

胃肠道反应：较常见,如恶心呕叶、胃疼、腹泻，严重者可致消化性溃疡；

抗雄激系作用或对其他内分泌系统的影响：少见，长期服用可致男性乳房发育勃起障碍、性功能低下；女性乳房胀痛、声音变粗、毛发增多、月经失调、性功能低下；

中枢摔经系统表现：长期大量服用可发生头痛、嗜睡、精神紊乱、运动失调等。

与其它药物联合应用

螺内酯与ACEI类药物合用：多项研究表明，在常规抗心衰治疗基础上，两者联用能显著提高抗心衰疗效，但高钾血症的发生机会也会相应提高，临床中要注意血钾监测；

与氢氯噻嗪合用：MRA的利尿作用起效慢、弱，但维持时间较长，被氢氯噻嗪作用起效较快较强的特点所弥补，而后者的排钾作用被前者抵消，所以两者合用疗效好，不良反应少；

与地高辛合用：可使地高辛半衰期延长，地高辛对心哀的有利作用可能因利尿、钾所部分抵消，而螺内酯可抵抗低钾，更充分体现地高辛的作用。

雌激素能致水钠潴留，从而减弱醛固酮受体拮抗剂作用

肾上腺皮质激素及促肾上皮质激素能减弱MRA利尿作用而拮抗其潴钾作用

非甾体抗炎镇痛药（尤其是吲哚美辛）能减弱MRA利尿作用，合用时肾毒性增加。

参考文献：

梁晓坤. 醛固酮受体拮抗剂的临床应用研究进展[J]. 中国伤残医学, 2012, 20(7):138-139.