门冬酰胺酶的不良反应处理及注意事项

门冬酰胺酶是一种降解血清中门冬酰胺的细菌酶，是急性淋巴细胞白血病（ALL）和非霍奇金淋巴瘤(NHL)治疗方案中的重要药物。

目前的门冬酰胺酶制剂为来源于大肠杆菌的左旋门冬酰胺酶，来源于欧文氏菌的门冬酰胺酶（欧文），还有对左旋门冬酰胺酶进行聚乙二醇化学偶联修饰的培门冬酶。随着培门冬酶在临床应用的深入，证实培门冬酶保持了门冬酰胺酶的抗肿瘤作用，同时过敏反应明显减少，有更优的安全性，培门冬酶已成为儿童ALL的一线用药。

 尽管三种门冬酰胺酶制剂过敏反应的频率和药代动力学性质不同，但仍具有相同的作用机理和毒副作用。主要的不良反应为过敏反应、肝功能损害、凝血功能异常、糖代谢紊乱、急性胰腺炎和血栓形成等，本文将对门冬酰胺酶制剂的不良反应及其处理方法和注意事项做简单介绍。

1.  过 敏 反 应

大肠杆菌和欧文氏菌来源的两种制剂，通常不会发生交叉过敏。两种制剂引起的超敏反应相当普遍，一般发生于反复注射者，个别过敏体质者，即使注射皮试剂量，偶尔也会发生过敏反应。

 培门冬酶过敏反应发生率为天然门冬酰胺酶的30%，但仍有极少数患者可发生急性过敏反应，尤其在有门冬酰胺酶制剂过敏史的患者中发生率较高，且该药物的超敏反应不受剂量影响。

处理及注意事项

如果使用普通剂型的门冬酰胺酶制剂，使用前必须要进行皮试，需严密观察3h。给药时应必备常见的抢救药物及设备。

培门冬酶使用前不需做药物过敏源皮试，但在使用前应酌情给予地塞米松、开瑞坦及盐酸异丙嗪等药物，以预防过敏反应的发生，也要在应用前后密切监测呼吸、血压、心率及出入量。一般给药后严密观察3h，以防止发生过敏反应。

门冬酰胺酶制剂过敏的抢救措施与处理青霉素过敏相同，应给予肾上腺素、糖皮质激素(如琥珀酸氢化可的松)、抗组胺药物进行治疗并吸氧。

 2.  肝 功 能 损 害

肝脏转氨酶升高及胆红素升高是门冬酰胺酶所致的最常见的肝功能损害。

处 理 及 注 意 事 项

 一般在应用门冬酰胺酶时应严密注意监测肝功能及胆红素。发生肝功能异常者，给予保肝对症治疗。对于用药前肝功异常患者，应进行降酶、保肝治疗，待肝功恢复正常时再应用。

 3.  凝 血 功 能 异 常

应用门冬酰胺酶可导致凝血酶原时间延长、部分凝血活酶生成时间延长、低纤维蛋白原血症等凝血纤溶异常。凝血纤溶异常是常见的实验室异常，但致命的出血较少见，必须与血栓形成鉴别。 

处 理 及 注 意 事 项

需要定期监测凝血指标及纤维蛋白原定量。当纤维蛋白原下降引起出血症状时可以给予新鲜血浆及纤维蛋白原制剂治疗。

 4.  血 栓 的 形 成

门冬酰胺酶在治疗ALL或恶性淋巴瘤时易发生血栓，主要表现为脑血栓及深部静脉血栓，偶可发生极少见的肺栓塞。

处 理 及 注 意 事 项

一般来说，对高血栓危险患者，尤其是同时联合化疗的成年患者，可以给予小剂量低分子肝素 2000-4000 IU/d预防治疗 ，但尚无循证医学证据证明在给予抗凝预防后血栓形成发生率降低。欧美学者报道，在高危血栓形成的成人患者中应用培门冬酶的同时可以用阿司匹林预防血栓形成。

 5.  急 性 胰 腺 炎

门冬酰胺酶相关急性胰腺炎是各类门冬酰胺酶制剂的主要严重不良反应之一。临床表现常比较严重，且可能导致化疗相关死亡。近期国外较大样本资料显示，急性胰腺炎的发生与门冬酰胺酶剂型、剂量和疗程并无明显相关。在用药过程中，患者一旦出现腹痛、血压下降、血淀粉酶>125 U/L，彩色B超及CT提示胰腺增大及水肿，应立即按胰腺炎急症处理。

处 理 及 注 意 事 项

患者进食高脂饮食会直接导致急性胰腺炎的发生，因此合理控制饮食，是降低急性胰腺炎发生率的关键。

服用普通门冬制剂前3天开始至用完药1周内为低脂饮食，而培门冬酶的半衰期较长，因此服用培门冬酶前3天至用药后2周内为低脂饮食，此后经过2周的过渡饮食可以转化为普通饮食。

门冬饮食小贴士

①因化疗过程中应用激素，患儿可能出现较强的食欲，家长应注意控制，不要暴饮暴食，宜少食多餐。

②低脂饮食：适量的鱼、虾、鸡脯肉、瘦牛肉、鸭脯肉、鸡蛋白、低脂牛奶是可以食用的，米饭、稀饭、面条、馒头、素菜、水果和豆制品（黄豆，花生除外）也是可以食用的。

③过渡饮食：在恢复普通饮食之前要做到循序渐进，逐渐恢复饮食，如先做一些土豆炒肉丝、纯瘦肉等不太油腻的菜，然后再逐渐增加。

服用门冬严观察

定期检测血、尿淀粉酶、胰腺超声、CT影像学检查，并注意观察服药患者的临床症状，均是预防和发现胰腺炎的重要措施。指导患者在化疗过程中及化疗后一旦出现腹痛(特别是左上腹明显压痛体征)、不明原因的持续呕吐或腹胀等症状务必及时和医生联系。

急性重型需警惕

 一旦发生胰腺炎,需立即停止使用门冬酰胺酶,进行内科保守治疗甚至外科治疗,当确诊为门冬酰胺酶导致的急性重型胰腺炎时,在后续治疗中应慎用本类药物。

 6.  糖 代 谢 紊 乱

高血糖、糖尿病及糖尿病酸中毒是门冬酰胺酶临床应用中较常见的不良反应。在应用培门冬酶时可发生葡萄糖耐量异常而导致高血糖，少数患者可以发生低血糖。高血糖诊断：除应激反应及其他医源性因素外，因服用本药导致的空腹血糖≥6.7mmol/L或非空腹血糖≥11.1mmol/L。合并糖尿病酮症酸中毒的诊断是在高血糖基础上出现酸中毒症状及体征，如血酮体>1：2，尿酮体(+)，尿糖(+++)，血pH<7.3及碱剩余下降等，其治疗方案可参考糖尿病酮症治疗。

 处 理 及 注 意 事 项

观察患者是否有多尿，多饮，口渴症状，因有无明显自觉症状的患者，对尤其是有糖尿病史的患者要密切监测空腹血糖及电解质。与糖尿病不同，培门冬酶引起的血糖升高通常对胰岛素较为敏感，因此可从小剂量开始服用，同时指导患者饮食清淡、低脂、低糖。

参 考 文 献

1. 中国临床肿瘤学会，中华医学会血液学分会，中华医学会儿科血液学分会. 培门冬酶治疗急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤中国专家共识[J]. 中国肿瘤临床, 2015, 42(24): 1149-1159.

2. 石苇. 门冬酰胺酶相关儿童急性胰腺炎诊治研究进展[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2016, 31(8): 1140-1143.