3-氯苯硼酸的制备和应用

背景及概述^[1]

3-氯苯硼酸是合成脯氨酰羟化酶抑制剂的重要中间体。脯氨酰羟化酶抑制剂是防治特别是周围血管疾病(PVD)、冠状动脉疾病(CAD)、心力衰竭、缺血及贫血的方法。

制备^[1]

以间二氯苯为起始原料，碘粒、1,2-二溴乙烷为引发剂，在有机溶剂中与镁反应制备3-氯苯基氯化镁；然后在有机溶剂中与硼酸三甲酯反应制备3-氯苯硼酸二甲酯；再经水解、萃取、结晶得到3-氯苯硼酸，具体步骤如下：

(1)3-氯苯基氯化镁反应液的制备：

原料选择(具体原料选择和用量，可根据权利要求范围任意选择，不影响本发明的实施，下同)：间二氯苯44.1g，镁屑10.94g，碘粒0.3g，1,2-二溴乙烷1.95g，四氢呋喃90mL，甲苯90mL；

反应步骤：以500mL四口瓶为反应容器，将反应容器氮气置换，在氮气保护下投入10.94g镁屑和有机溶剂90mL四氢呋喃、90mL甲苯，加入0.3g碘粒和1.95g 1,2-二溴乙烷，升温引发反应；在62～74℃下滴加间二氯苯44.1g，约3～4h加滴加完成，滴加结束后保温搅拌3～4h，制得3-氯苯基氯化镁反应液，备用。

(2)3-氯苯硼酸二甲酯的制备：

原料选择：硼酸三甲酯46.76g，甲苯180mL；

反应步骤：以1L四口瓶为反应容器，将反应容器氮气置换，在氮气保护下投入46.76g硼酸三甲酯、180mL甲苯，降温至-90～-50℃，滴加3-氯苯基氯化镁反应液，控制滴加时间约2～3h加完，滴加结束后再保温搅拌2.5h，制得3-氯苯基硼酸二甲酯反应液。

(3)3-氯苯硼酸的制备：

原料选择：10％的盐酸水溶液300mL，萃取有机溶剂甲苯(常规用量，下同)；结晶有机溶剂甲醇30mL，水150mL；

反应步骤：在上述步骤(2)制得3-氯苯基硼酸二甲酯反应液的1L四口瓶中，滴加300mL10％的盐酸水溶液，控制内温0～10℃，控制滴加时间约1～2h加完，滴加结束后再保温3h；然后升温至30～40℃，分液；分别用100mL甲苯(常规用量，下同)反萃水相两次，合并有机相，100mL水(常规用量，下同)洗有机相两次，将有机相减压蒸馏除去甲苯，有机相浓缩至恒重后；加入30mL甲醇、150mL水，升温至70～80℃，物料溶清，保温搅拌0.5h，降温至-5～5℃，再保温搅拌2h，抽滤，滤饼用50mL水洗(常规量，不在上述表述的原料量中，下同)，70℃鼓风烘干，即得3-氯苯硼酸24.9g，收率53.1％，HPLC纯度98.8％。

应用^[2-3]

应用一、

CN201610206230.2公开了一种Vadadustat的合成方法。该方法3,5-二氯-2-吡啶甲酸与甘氨酸甲酯盐酸盐进行缩合反应；将得到的N-(3,5-二氯吡啶-2-羰基)甘氨酸甲酯与3-氯苯硼酸进行催化偶联反应；将得到的N-[5-(3-氯苯基)-3-氯吡啶-2-羰基]甘氨酸甲酯与甲醇钠进行甲氧基取代反应；将得到的N-[5-(3-氯苯基)-3-甲氧基吡啶-2-羰基]甘氨酸进行水解反应，得到成品Vadadustat。该合成方法路线步骤较短，操作简化，成本较低，是一种绿色环保方法，适用于工业化生产。

应用二、

CN201811249120.X公开了一种阻燃涂料及其制备方法，涉及涂料技术领域，该阻燃涂料包括以下重量份的原料：含磷苯丙乳液50-60份、丙烯酸丁酯12-18份、阻燃剂8-12份、辅助成膜助剂5-8份、碳酸钙晶须12-16份、云母粉15-20份、改性纳米化植物纤维22-30份、3-氯苯硼酸6-12份、季戊四醇12-18份、碳酸二甲酯8-14份；该阻燃涂料具有非常好的防火阻燃性能，而且还能抑制燃烧过程中烟气形成。

参考文献

[1] [中国发明] CN201810933448.7 3-氯苯硼酸的合成方法

[2] CN201610206230.2一种Vadadustat的合成方法

[3] CN201811249120.X一种阻燃涂料及其制备方法