磷霉素钙作用于细菌细胞壁合成的早期阶段

【背景及概述】^[1][2]

耐药菌感染是目前全球抗感染领域面临的重大问题，抗菌药物的研发远远跟不上细菌产生耐药的速度。由于新型抗菌药物研发进展缓慢，再加上细菌往往在较短的时间内产生耐药，目前从安全有效的老药中寻找替代药物作为抗感染药物，已成为一种应对策略。磷霉素凭借其独特的抗菌作用机制、药代动力学特点及低交叉耐药发生等优势成为近来被广泛研究的老药之一。磷霉素属于细菌繁殖期快速杀菌剂，作用于细菌细胞壁合成的早期阶段，具有以下特点: 分子量小，穿透性好，体内分布广，几乎不血浆蛋白结合，血药浓度高，不需肝代谢，不降解，大多数以原型经肾排出体外，酶稳定性好，用药安全性高。磷霉素为广谱杀菌药物，对G-菌及G + 菌均有效。对葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、大肠埃希菌、沙雷菌属、志贺菌属、耶尔森菌、大多数铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯杆菌、弧菌属均有较强抗菌活性; 对变形杆菌属、产气杆菌和部分厌氧菌也有一定抗菌作用，但较青霉素和头孢菌素类弱。本药还对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌( MRSA) 、产超广谱β 内酰胺酶( ESBL) 的大肠埃希菌、产ESBL 肺炎克雷伯菌，部分万古霉素耐药肠球菌有抗菌作用。但是，鲍曼不动杆菌、脆弱类杆菌属和厌氧革兰阳性球菌对本药耐药。

磷霉素钙为口服制剂，多用于治疗敏感菌所致尿路感染和肠道感染。2008 年2 月至8 月，日本学者观察了使用磷霉素钙1 g 每日3 次、共2 天，治疗非复杂性膀胱炎病例48 例，其中39 例有效。治疗后5～9天，临床有效率为96. 8%，微生物清除率为93. 5%，治疗后4～6 周，临床有效率和微生物清除率分别为82. 1%和74. 1%。

【适应症】^[3]

磷霉素钙用于敏感菌所致的单纯性下尿路感染和肠道感染，包括细菌性痢疾等。也可与其他抗菌药联合应用治疗由敏感菌所致的重症感染，如败血症、腹膜炎、骨髓炎等。

【规格】^[3]

胶囊剂　颗粒　片剂0.1g

【用法用量】^[3]

口服 一次0.5～1.0g(按C₃H₇O₄计)，一日4次。

【药理作用】 ^[3]

磷霉素钙对大多数革兰阳性菌和革兰阴性菌均有一定的抗菌作用，本品的抗菌谱包括金葡菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、沙雷菌属、志贺菌属、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和产气肠杆菌等，本品通过抑制细菌细胞壁的早期合成，使细菌的细胞壁合成受到阻滞而导致其死亡。

【药代动力学】^[3]

口服磷霉素钙后约30%～40%自胃肠道吸收。正常人口服本品0.5g、1.0g和2.0g后2～4小时血药浓度达到峰值，血药峰值分别为3.5mg/L、5.3mg/L和7.0mg/L，其吸收不受食物的影响。每6小时口服磷霉素钙0.5g，稳态血药浓度可达6～8mg/L。磷霉素吸收后广泛分布于各组织和体液中，Vd为2.4L/kg。组织中浓度以肾为最高，其次为心、肺、肝等，本品也可透过血脑屏障进入脑脊液中，炎症时可达血药浓度的50%以上。磷霉素也可进入胸、腹腔、支气管分泌物和眼房水中。口服磷霉素钙后约1/3于24小时内经尿中排出，1/3在72小时内随粪便排除。

【药物相互作用】^[3]

1. 与β-内酰胺类联合应用时对金葡菌(包括甲氧西林耐药金葡菌)、铜绿假单胞菌具协同作用。

2. 与氨基糖苷类联合应用具协同作用。

3. 与其他抗生素间不存在交叉耐药性。

【不良反应】^[3]

磷霉素钙主要为轻度胃肠道反应，如恶心、胃纳减退、中上腹不适、稀便或轻度腹泻等，一般不影响继续用药。偶可发生皮疹、嗜酸粒细胞增多、丙氨酸氨基转移酶升高等。

【注意事项】^[3]

1. 与 β-内酰胺类、氨基糖苷类等抗生素联用时常呈协同作用，并可减少或延迟细菌耐药性的产生。

2. 磷霉素在体外对二磷酸腺苷(ADP)介导的血小板凝集有抑制作用，剂量加大时更为显著，但临床应用中尚未见引起出血的报道。

3. 当药品性状发生改变时禁止使用。

4. 对本品过敏者禁用。

5. 孕妇慎用。

【制备】^[4]

方法1：采用两步法制备磷霉素钙

方法2：一种磷霉素钙的制备方法，包括：将氢氧化钙与式II所示的磷霉素苯乙胺在溶剂 中反应；过滤反应液，滤饼洗涤后干燥得到式I所示的磷霉素钙。

【主要参考资料】

[1] 权菊香, 赖蓓. 磷霉素临床应用的研究现状[J]. 中国临床药理学杂志, 2015, 31(20): 2067-2069.

[2] 夏明月;李彪;石金友;汪金灿;郝结兵. 一种磷霉素钙组合物冻干片及其制备方法. CN201410829509.7，申请日20141-2-25

[3] 常用抗生素药物治疗学

[4] 李春旺;李荣昇.一种磷霉素钙的制备方法. CN201710275900.0，申请日2017-04-25