对溴三氟甲苯的制备和应用

背景及概述^[1]

对溴三氟甲苯是一种有机中间体，可由1-溴-4-碘苯和2-氟磺酰基二氟乙酸加热反应制备得到。有文献报道其可用于制备三氟甲基化苯乙酸、三氟甲基化苯乙酸、异噁唑草酮和darapladib中间体。

制备^[5]

将N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）（50 mL）加至1-溴-4-碘苯（1当量，1278 mg，4.42 mmol）， 碘化亚铜（I）（1.5当量，1263 mg，6.63 mmol）和2-氟磺酰基二氟乙酸（5当量，4249 mg，2.82 mL，22.12 mmol）中。加热棕色反应混合物，并在氩气气氛下于80°C搅拌16小时。

用二乙醚（25 mL）稀释反应混合物，并通过硅藻土过滤。向滤液中加水，并用乙醚（4×25 mL）萃取水层。用水（2×25mL）和盐水洗涤有机层，并用MgSO 4干燥，并在减压下浓缩。

应用^[1-4]

应用一、

CN200910026793.3报道了三氟甲基化苯乙酸的制备方法，其以卤代三氟甲苯为原料，在氮气保护的干燥反应瓶中加入镁屑、有机溶剂、引发剂，搅拌，滴加1/4体积的有机溶剂与卤代三氟甲苯的混合液引发反应，同时加入草酸二乙酯和有机溶剂，降温至-40~10℃，向其中滴加上述格氏试剂，反应1h，调节pH<2，静置分层，用C₂H₄Cl₂萃取，洗涤，干燥，过滤，减压蒸馏制得三氟甲基苯乙酮酸乙酯。向三氟甲基苯乙酮酸乙酯的碱液中滴加水合肼，碱液浓度为10%~80%，回流反应6~9h，调节pH至1，过滤得产品三氟甲基苯乙酸。所述卤代苯包括2-溴三氟甲苯、3-溴三氟甲苯、对溴三氟甲苯、2-氯三氟甲苯、3-氯三氟甲苯、4-氯三氟甲苯。该方法原料易得、工艺简单，产品纯度≥99%、收率为50~80%。

应用二、

CN201610765822.8报道了一种3-三氟甲基氯苄的制备方法，具体步骤包括：A.在反应釜中加入适量的二甲基四氢呋喃、镁、碘、溴乙烷和对溴三氟甲苯，通入氮气，搅拌升温至回流，回流20min～40min，然后温度控制在40℃～60℃，逐滴加入对溴三氟甲苯，滴加结束后保温反应1.5h～3h，接着冷却到5℃～15℃，加入适量的多聚甲醛，再将温度控制在0℃～60℃反应5h～7h，然后回收二甲基四氢呋喃，减压精馏得到对三氟甲基苯甲醇；B.在另一个反应釜中加入适量的盐酸和对三氟甲基苯甲醇，搅拌升温至回流，保温反应20h～30h，冷却至室温，分层，脱水，减压蒸馏得到对三氟甲基氯苄。本发明的3-三氟甲基氯苄的制备方法路线简洁且产率高。

应用三、

CN202010562693.9报道了一种异噁唑草酮的生产方法，所述生产方法包括如下步骤：S1.将对溴三氟甲苯在浓硫酸和浓硝酸的混合酸作用下生成中间体Ⅰ；S2.将中间体Ⅰ在催化剂的作用下与乙烯基甲醚反应生成中间体Ⅱ；S3.将中间体Ⅱ与甲硫醇钠反应生成中间体Ⅲ；S4.将中间体Ⅲ在碱性条件下与环丙烷甲醛反应后通入氧气生成中间体Ⅵ；S5.将中间体Ⅵ与原甲酸乙酯、乙酸酐反应生成中间体Ⅴ；S6.将中间体Ⅴ与盐酸经胺和乙酸钠反应生成中间体Ⅳ；S7.将中间体Ⅳ与间氯过氧苯甲酸反应生成产物异噁唑草酮。本发明合成步骤少、制备条件温和且原料经济，收率高，适合工业化大生产，具有广泛的应用前景。

应用四、

CN201210358654.2报道了一种darapladib中间体的合成方法。该方法以对甲酰基苯硼酸为原料，与N,N-二乙基乙二胺经醛胺缩合、氢化还原反应后，再与对溴三氟甲苯进行Suzuki偶联反应一锅法合成N,N-二乙基-N''-(4''-三氟甲基-4-联苯基-甲基)乙烷-1,2-乙二胺。与原有方法相比，本发明方法具有条件温和、后处理简单、操作简便和收率高的优点，适合工业化生产。

参考文献

[1] CN201210358654.2一种darapladib中间体的合成方法

[2] CN200910026793.3一种制备三氟甲基化苯乙酸的方法

[3] CN201610765822.83-三氟甲基氯苄的制备方法

[4]CN202010562693.9一种异噁唑草酮的生产方法

[5]Feng L , Lanfranchi D A , Cotos L , et al. Synthesis of plasmodione metabolites and 13C-enriched plasmodione as chemical tools for drug metabolism investigation[J]. Organic & Biomolecular Chemistry, 2018, 16(15):2647-2665.