丁香酸的制备方法

背景及概述^[1]

丁香酸即4-羟基-3.5-二甲氧基苯甲酸，是一种重要的医药中间体，被广泛应用于医药、香料、农药化学和有机合成工业。丁香酸衍生物，例如丁香酸甲酯、丁香酸乙酯等也是应用非常广泛的医药中间体，在国际市场上需求量较大。

制备^[1-2]

报道一、

一种丁香酸的制备方法，在10ml的反应管中加入3，4，5-三甲氧基苯甲酸212mg，待加入完成之后，再向其中加入33％的溴化氢乙酸溶液0.26ml，再向其中加入0.5ml的冰醋酸，加入搅拌棒(搅拌磁子)后，盖上密封盖，以防止溶液反应时候向外冒出；再在温度为40℃的环境中，搅拌反应7h后，反应结束后，将反应液倒入分液漏斗中，加水20ml，并用30ml二氯甲烷萃取三次，获得有机相，并将有机相进行合并，并将有机液相采用饱和食盐水在常温环境下清洗三次，每次使用的饱和食盐水的体积为20ml，清洗完成后，采用与溴化氢的摩尔比为3：2的无水硫酸钠干燥，再将其进行过滤处理之后，将滤液置于蒸馏釜中，采用减压蒸馏除去溶剂，即可获得丁香酸119mg。

过滤处理为采用二氧化碳超临界过滤装置进行过滤处理。

减压蒸馏时的压力是从常压减压至压力为25mmHg。

减压蒸馏时的蒸馏温度为室温。

减压蒸馏除去溶剂是指进行减压蒸馏除去滤液中的有机溶剂和二氯甲烷。

对上述制备获得丁香酸进行产率检测计算：可以得知该方法的丁香酸制备工艺中，其产率为60.1％。

报道二、

一种从螺旋藻中制备丁香酸的方法，包括以下步骤：

步骤一、称取50g螺旋藻粉置于1L的三角瓶中，加入500mL无水乙醚摇匀，浸提4h，抽滤，收集滤液；再向沉淀中加入500mL无水乙醚进行第二次浸提4h，抽滤，收集滤液；如此浸提3次，合并滤液，真空减压浓缩蒸干，得粗提物；

步骤二、将粗提物用甲醇溶解后，上SephadexLH-20凝胶柱，用甲醇作为洗脱剂进行洗脱，控制流速为8s/drop，每0.5h收集一管，共收集216管，每管组分用薄层层析TLC分析，合并含有相同物质的组分；再将合并组分用甲醇稀释至浓度为5mg/mL，用DPPH法测定合并组分的抗氧化活性，选用抗氧化活性最高的合并组分标记为T1，蒸干，4℃贮藏备用；

步骤三、组分T1用适量甲醇溶解后，上C18反相硅胶柱，采用梯度洗脱的方式洗脱样品，梯度设置为95％水：5％甲醇、75％水：25％甲醇、50％水：50％甲醇、25％水：75％甲醇、100％甲醇；控制流速为8mL/min，前四个梯度中，每个梯度收集5管，最后一个梯度收集16管，每管收集7min，共收集36管；每管组分用薄层层析TLC分析，合并含有相同物质的组分；选择量较大的合并组分，标记为T2，用甲醇稀释至浓度为5mg/mL，用DPPH法测定组分T2的抗氧化活性，蒸干，4℃贮藏备用；

步骤四、组分T2用适量甲醇溶解后，上SephadexLH-20凝胶柱，用甲醇作为洗脱剂进行洗脱，控制流速为13s/drop，每0.5h收集一管，共收集40管，每管组分用薄层层析TLC分析，合并含有相同物质的组分，标记为T3；再将组分T3用甲醇稀释至浓度为5mg/mL，用DPPH法测定组分T3的抗氧化活性，蒸干，4℃贮藏备用；

步骤五、组分T3加适量甲醇溶解后，上C18反相硅胶柱，采用梯度洗脱的方式洗脱样品，梯度设置为25％水：75％甲醇、15％水：85％甲醇、5％水：95％甲醇、100％甲醇；控制流速为8mL/min，前三个梯度中，每个梯度收集5管，最后一个梯度收集8管，每管收集7min，共收集23管；每管组分用薄层层析TLC分析，合并含有相同物质的组分，标记为T4，组分T4用甲醇稀释至浓度为5mg/mL，用DPPH法测定组分T4的抗氧化活性，蒸干，4℃贮藏备用；

步骤六、组分T4加适量甲醇溶解后，过正相硅胶柱分离；用硅胶粉拌样，硅胶用石油醚饱和后装柱，样品上柱后，采用梯度洗脱的方式洗脱样品，梯度设置为石油醚和丙酮的体积比为300：1、250：1、200：1、150％：1、80：1、50：1、20：1、10：1、5：1；首先用石油醚：丙酮为300：1的洗脱液洗脱，共用洗脱液300mL，每9mL收集一管，同时用TLC追踪目标点，若没有发现目标点，则换下一个洗脱梯度；目标点在石油醚：丙酮为10:1的洗脱液被洗脱下来，继续用这个梯度的洗脱剂洗脱，用TLC显色判断洗脱终点，合并这个梯度的第3至第8管，进行TLC分析，经过真空减压浓缩，得化合物A；

步骤七、将化合物A装入核磁管中，蒸干溶剂，加入氘代试剂，以TMS作为内标，使用400MH核磁共振仪测定化合物A的核磁谱，经过对核磁谱的数据解析，得知化合物A为丁香酸，即制得丁香酸。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201410379767.X一种丁香酸的制备方法

[2][中国发明]CN201811392809.8一种从螺旋藻中制备丁香酸的方法