6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-A]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯的制备

发布日期:2020/12/4 9:37:50

背景及概述^[1]

6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-A]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯是一种医药中间体，有文献报道其可用于制备RET抑制剂。6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-A]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯可由6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈为原料通过两步反应制备得到。

制备^[1]

步骤1：6-溴-4-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈

室温条件下，在1L单口瓶中依次加6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(50g,198.36mmol)，水(16.5mL,916mmol)，氢氧化钠(16.03g,396.8mmol)，DMAC(500mL)，室温搅拌5min后转入0℃缓慢加入十二硫醇(97mL,397mmol)，加料结束后，反应转入45℃过夜。将反应液倒入3L冰水中，缓慢加入饱和柠檬酸水溶液调节PH＝5，搅拌半小时后静置，过滤，滤饼用水和石油醚多次洗涤，60℃烘干得到黄色固体44.1g即为目标产物(收率93.4％)。Rf＝0.35(PE/EA＝3：1)。LC-MS：m/z＝239.05[M+H]+。

步骤2：6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-A]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯

1L单口瓶中加入6-溴-4-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(44.1g,185mmol)，吡啶(45mL,559mmol)，DCM(800mL)，温度降到-10℃以下，缓慢加入三氟甲磺酸酐(50mL,297.2mmol)，搅拌1h后自然升到室温反应过夜。减压旋干DCM，加水(250ml)稀释，用EA萃取(500ml×3)，收集有机相，饱和食盐水洗涤(250ml)，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE/EA＝50：1-25：1)得类黄色固体61.5g即为目标产物，收率89.7％。Rf＝0.45(PE/EA＝5：1)。