香草乙酮的主要应用

概述^[1]

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶和黄嘌呤氧化酶是心肌再灌注过程中自由基的主要来源，因而抑制其活性，减少自由基的生成可能会减轻再灌注损伤。在本实验中，使用NADPH 氧化酶抑制剂香草乙酮可以对再灌注大鼠心肌发挥保护作用，这种保护与其抑制NADPH氧化酶的活性，减少其介导的超氧阴离子和过氧化亚硝酸盐自由基生成有关。

作用机理^[1]

通过结扎大鼠冠脉左前降支造成心肌缺血30 min，松扎再灌3h后，观察到明显的缺血及再灌注损伤，表现为心脏功能下降、心肌梗死和心肌细胞凋亡的发生。进一步的分析则表明，再灌注时NADPH氧化酶的活性增加，超氧阴离子生成增加，造成明显的自由基损伤（以MDA 为证)。对NO和硝基酪氨酸的测定表明，再灌注时NO生成增加，可与同时生成的超氧阴离子反应生成毒性更强的过氧化亚硝酸盐ONOO-，而ONOO-引起蛋白质硝基化和其他自由基损伤。

鉴于NADPH氧化酶在再灌注损伤中的关键作用，尝试抑制其介导的自由基生成以减轻损伤。目前已经发现的NADPH氧化酶抑制剂有两种:二亚苯基碘(DPI)和香草乙酮，但 DPI除可抑制NADPH氧化酶外，对其他黄素酶类也有抑制作用。因此，选择特异性更强的香草乙酮进行干预，香草乙酮可以引起p47phox疏基氧化而妨碍全酶的组装发挥抑制作用。结果中显示，香草乙酮干预显著减轻了再灌注引起的心脏功能下降，心肌梗死面积显著缩小，心肌细胞凋亡减轻，证香草乙酮的确可以改善心肌再灌注损伤。进一步的机制分析发现，香草乙酮干预显著抑制了再灌注引起的NADPH 氧化酶活性升高，减少了超氧阴离子和MDA生成，表明香草乙酮的保护作用是通过抑制NADPH 氧化酶的活性减少其介导的自由基生成和损伤而发生的。香草乙酮不影响NO的生成，但通过减少超氧阴离子的生成减少了ONOO-的产生和损伤,使得硝基酪氨酸生成明显减少，证明其对ONOO损伤也有抑制作用;对心肌MPO活性的测定表明，香草乙酮还可减少心肌中性粒细胞等炎性细胞的浸润，这也可能是其减轻再灌注损伤的途径之一，但有研究表明香草乙酮并不影响中性粒细胞和单核细胞的吞噬功能，提示香草乙酮可能是通过抑制中性粒细胞的趋化和NADPH 氧化酶介导的呼吸爆发而减轻再灌注损伤的。

综上所述，香草乙酮可以通过抑制NADPH氧化酶的活性，减少其介导的自由基生成、中性粒细胞的浸润而保护心肌，保护心脏功能，减少心肌细胞凋亡而对心肌再灌注损伤起有效的治疗作用。

应用^[2]

香草乙酮又称香荚兰乙酮,乙酰香草酮，具有弱香草嗅味,不仅用于香料工业也是重要的有机合成原料,可用于合成精神类药物伊潘立酮和多种新型抗疟药。同时也是一种常用的抗氧化剂是目前公认的特异性烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶抑制剂,在医学上还常用作强心剂和利尿药。

制备方法^[2]

在反应瓶中依次加入无水乙醇25 mL ,愈创木酚2. 0 mL( 18. 0 mmol),无水碳酸钾5. 0 g(36.2 mmol)碘化钠0.3 g ( 2. 0 mmol)和溴代正丙烷3.2 mL( 35. 4 mmol)搅拌下回流反应10 h.过滤减压蒸除乙醇和过量溴代正丙烷加入二氯甲烷40 mL和1 mol-L-1氢氧化钠溶液30 mL ,分液有机相用水(2 x 25 mL)洗涤,无水硫酸镁干燥,旋蒸脱溶得黄色液体1 2. 86 g ,收率95.3%;

在反应瓶中加入二氯甲烷25 mL和11. 5 g( 9. 0 mmol)搅拌下加入无水氯化锌2.5 g( 18.3mmol)冰浴冷却,滴加混合溶液[二氯甲烷（2.0mL) +乙酸酐( 1. 7 mL ,18. 0 mmol)],滴毕缓慢升至室温反应4 h。加入1 mol-L-1盐酸40 mL ,分液水相用二氯甲烷( 2 x 30 mL)萃取,合并萃取液,用水(2× 30 mL)洗涤,无水硫酸镁干燥旋蒸脱溶得黄色液体混合物1. 84 g ,收率97.9%，纯度99. 1%；

在反应瓶中依次加入二氯甲烷16 mL及异构体3-甲氧基4-正丙氧基苯乙酮和3-丙氧基4-甲氧基苯乙酮的混合物1.0 g( 4. 8 mmol)搅拌至完全溶解(5min);加入无水三氯化铝1. 4 g( 10. 5 mmol),于35 ℃反应4 h。倒入1 mol-L-1氯化铵溶液(25mL)中分液水相用二氯甲烷( 2 x 30 mL)萃取，合并萃取液旋蒸脱溶后经硅胶柱层析[洗脱剂:V(石油醚):V(乙酸乙酯)=10 ∶1分离纯化得米白色固体香草乙酮。

参考资料

[1] Murooch CE，Grieve DJ,Gave AC . NADPH oxidase and heart failure [J. Curr (pin Pharma.2006. 6 (2):148-153.

[2] 周永红杨晓慧刘红军等 利用氧化剂氧化木质素制备乙酰丁香酮和香草乙酮的方法[P]. CN 102