2′-C-甲基尿苷的主要应用

概述

核苷及其衍生物在治疗恶性肿瘤以及抗病毒方面效果显著，其中2'-C-甲基尿苷是合成甲基胞苷类药物的关键中间体。以D-核糖为起始原料,经甲甘化、苯甲酰化、乙酰化的串联反应得到1-O-乙酰基-2,3,5-三-O-苯甲酰基-β-D-吠喃核糖，各步反应通过单因素实验考察确定了反应条件，收率达到70.6%。随后该中间体丹红里、氧1甲基化、苯甲酰化反应得到2'-C-甲基尿苷的糖基部分。

应用^[1]

2’-C-甲基尿苷的应用主要有两方面，分别针对丙型肝炎和白血病。

(1）抗丙肝病毒

图2.2  2’-C-甲基尿苷的应用

Stanley等发现以2-C-甲基-β-D-呋喃核糖为糖基的核苷类似物可以作为抗癌抗病毒药物且生物活性较高。如上图所示，2'-C-甲基尿苷(u1)是合成2'-C-甲基胞密啶核苷的重要原料。后者在体内可干扰或直接作用于核酸的代谢过程，阻断核酸、蛋白质的生物合成,在抗HCV方面，2'-C-甲基胞咤啶核苷也是多种靶向抗HCV新药的关键中间体。据报道，为改善其口服生物利用度，Pierra等进行了部分结构修饰，合成出NM 283，在抗HCV感染方面，动物及临床试验均取得理想的结果。

(2）抗白血病

阿糖胞苷(Ara-C)是治疗人急性髓系白血病的特效药物，有研究[表明，将Ara-C在随后的2'位-OH替换为-CH,后可抑制白血病细胞L1210的生长。基于此原则，Li等在随后的研究中利用2'-C-甲基尿苷（u1）为中间体合成了2'-脱氧-2'-C-B-甲基胞苷及其亚磷酰胺衍生物，二者对白血病L1210也有强毒性。

可见，2'-C-甲基尿苷(u1)在合成核苷类抗丙型肝炎及抗白血病药物中均是关键中间体之一，因此，对其制备工艺的研究具有十分重要的意义。

合成方法^[1]

目前，文献报道2'-C-甲基尿苷(u1)的合成方法主要有两种，分别涉及两个重要中间体1,2,3,5-四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖(u6）和2-C-甲基-阿拉伯糖。

2.4.1   2'-C-甲基尿苷的合成路线一

u6与尿喀啶在硅烷试剂存在下偶合生成带保护基的尿苷结构，再脱去保护基,得到目标产物22-C-甲基尿苷（u1)，该路线是目前合成核苷类药物最常见的路线。

2.4.2  2'-C-甲基尿苷的合成路线二

该路线以2-C-甲基-阿拉伯糖为原料与氰胺和氨水发生Holy 反应生成恶唑啉中间体，再与丙炔酸甲酯在DBU催化下反应得到一个三环结构,经苯甲酰基保护、开环、水解去保护得一对同分异构体，比例为11:1 (u1: u1')。二者不经分离与丙酮在硫酸铜与浓硫酸存在下反应得丙酮化物，再经 Dowex酸性树脂和水处理得目标产物2'-C-甲基尿苷(u1)。该合成方法提供了一种先闭环再开环的核苷类药物合成新思路，但所用到的主要原料2-C-甲基-阿拉伯糖市面上鲜有销售，工业上需自制且步骤繁琐是限制此路线工业化的主要因素。其次，7步反应极大地增加了工艺操作难度，过程中使用的氰胺、丙炔酸甲酯、乙腈、吡啶、浓硫酸、酸性树脂等也增加了生产成本与安全风险，整体上工业价值很低。

参考资料

[1]. 户晖. 西达本胺的绿色合成工艺研究,核苷类药物关键中间体2'--C--甲基尿苷的合成工艺研究[D]. 2017.