2-(叔丁基二甲基硅基)噻唑的制备方法

概述^[1]

AHU377和血管紧张素IIAT1受体拮抗剂缬沙坦以1:1的摩尔比组成LCZ696，LCZ696 属于血管紧张素II(AT2)受体和脑啡肽酶(Neprilysin)受体双重抑制剂，其降压效果要优于标准降压药物，是一种新型治疗心力衰竭的药物。AHU377是一种前体药物,它可以转换酶乳沟 LBQ657乙酯的活动形式。目前该药里程碑III期疗效和安全性超越临床标准药物依那普利，而AHU377的最主要中间体是2-(叔丁基二甲基硅基)噻唑。

应用^[2]

2-(叔丁基二甲基硅基)噻唑主要作为医药中间体，是制备慢性心衰药物的关键中间体。

制备方法^[2]

a)L-丝氨酸甲酯盐酸盐先与BOC酸酐反应，接着与叔丁基二甲基氯硅烷反应形成2-(叔丁基二甲基硅基)噻唑；

b)N-(叔丁氧基羰基)-O-(叔丁基二甲基硅基)-L-丝氨酸甲酯与硼氢化钠还原形成叔丁基(R)-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-羟基丙-2-基)氨基甲酸；

c)叔丁基(R)-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-羟基丙-2-基)氨基甲酸与氯化亚砜反应，再被三水合氯化钌和高碘酸钠氧化形成式A化合物。

如无特别说明，上述步骤a)、b)和c)中涉及反应要素的特征均采用可现有技术中技术手段进行。

步骤a)中与BOC酸酐的反应中还采用有机碱。所述有机碱用于中和反应过程汇总产生的酸。如添加三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、无机碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠。优选地，采用三乙胺。

步骤a)中与BOC酸酐的反应还采用有溶剂。所述的溶剂是有机溶剂，为作为反应介质的油液。所述溶剂选自乙酸乙酯，四氢呋喃和二氯甲烷中的一种或多种。优选地，所述溶剂为二氯甲烷。

优选地，步骤a)中，所述与BOC酸酐反应的反应温度为-5～80℃。

更优选地，步骤a)中，所述与BOC酸酐反应的反应温度为10～25℃。

更优选地，与BOC酸酐反应结束后，经抽滤、加水分液，有机相洗涤、干燥。

与叔丁基二甲基氯硅烷的反应还加有有机碱，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺和 咪唑中的一种或多种。优选地，所述有机碱为咪唑。所述有机碱用于中和步骤a)反应中产生的酸。

与叔丁基二甲基氯硅烷的反应中还采用有溶剂；溶剂优选为二氯甲烷。

与叔丁基二甲基氯硅烷的反应中的反应温度为-5～80℃。优选为-5～5℃。更优选为0℃。

步骤a)结束后还包括后处理步骤。一般地，所述后处理为采用盐酸淬灭反应，分液，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，干燥，除去溶剂。

步骤b)中，所述反应的反应温度为-40～10℃。更优选地，反应温度为0～10℃。

步骤b)中反应中还采用有溶剂，所述溶剂选自四氢呋喃、甲醇和乙醇中的一种或多种。 优选地，所述溶剂为乙醇。所述的溶剂为有机溶剂，为作为反应介质的油液。

步骤b)中硼氢化钠采用分批加入到反应体系中。

更优选地，步骤b)中溶剂选自四氢呋喃、甲醇和乙醇中的一种或多种。

优选地，步骤b)中，反应后还包括后处理工艺。用于分离出产物。如采用萃取、洗涤、 干燥浓缩等工艺。

步骤c)中，反应体系中还包括溶剂，所述的溶剂是有机溶剂，为作为反应介质的油液。更优选地，所述溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃或二氯甲烷中的一种或几种。更优选地，所述溶剂为二氯甲烷。

步骤c)中，还包括反应后处理工艺。用于分离出目标产物。如采用洗涤、干燥和分离等后处理技术手段。

步骤c)中反应的反应温度为-50～30℃。

步骤c)中与氯化亚砜反应结束后还包括后处理步骤。所述后处理步骤包括加水淬灭反应，分液，有机相洗涤。

在与三水合氯化钌反应前，还包括加入高碘酸钠水溶液的步骤。优选地，所述高碘酸钠水溶液的浓度为10％。

步骤c)中与三水合氯化钌反应的反应温度为-50～0℃。

参考资料

[1]夏正策. 达拉菲尼及其衍生物的合成及抗肿瘤活性研究[D]. 2016.

[2]李尚立, 董玉军, 丁杨. 一种制备心力衰竭药物中间体的方法:, 2018.