4,6-二氯吡啶[3,2-D]嘧啶的合成

概述

4,6-二氯吡啶[3,2-D]嘧啶是一种有机中间体，主要可作为医药中间体用于实验室研发过程和化工生产过程中。

合成方法

（1）2,6-二氯-3-硝基吡啶⑴的制备

冰浴下将10mL浓硫酸滴加到10mL浓硝酸中配制混酸溶液,搅拌10min,将2,6-二氯吡啶（4.4g, 30mmol）置于100mL茄型瓶中，加入20mL浓硫酸，冰浴并搅拌下滴加配置好的混酸溶液。搅拌1h后升温至120°C继续搅拌，用碱性溶液吸收尾气。4h后停止反应，冷却至室温。冰浴下将反应液滴入氢氧化钠水溶液，析出大量淡黄色固体,反应液滴完后，用碱液调节pH至8,搅拌10 min,抽滤得淡黄色固体4.8g,收率81%。

（2） 2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶(2)的制备

于250mL茄型瓶中加入 1 (10.0g,52mmol)、氰化亚铜(9.3g, 104mmol)和 150mL N—甲基毗咯烷酮，油浴锅快速升温至180°C ,搅拌2h后,TLC监测反应完全，冷却至室温，将反应液倒入600mL冰水混合物中，搅拌30min,抽滤得褐色固体，水洗滤饼。滤饼溶于150mL甲苯，加热回流lOmin,趁热过滤，残余物重复该操作两次，合并滤液，用水洗三次，饱和食盐水洗一次,无水硫酸钠干燥后蒸除甲苯,柱层析得黄色固体4.0g,收率41 %。

（3）3-氨基-6-氯毗嚏酰胺(3)的制备

于 50mL茄形瓶中加入 2 (2.0g, 10.9mmol)、氯化亚锡(10.0g ,43.6mmol)和 20mL 乙醇，室温搅拌2h,TLC监测反应完全，冷却至室温，蒸干溶剂，用乙酸乙酯重新溶解所得固体, 用2mol/L氢氧化钠水溶液调pH至6,用饱和碳酸氢钠水溶液继续调pH至7,过滤，收集滤液, 分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取两遍，合并有机层，饱和氯化钠洗一遍,无水硫酸钠干燥, 滤液蒸干得黄色固体2.5g,收率67 %。

（4）6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(1H)-酮⑷的制备

于250mL茄形瓶中加入3 (2.5g, 14.6mmol)与原甲酸三乙酯(100mL,60mmol) , 140℃ 反应2h,TLC监测反应完全，冷却至室温，过滤得滤饼，干燥得淡黄色固体2.1g,收率80%。

（5）4,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(5)的制备

将4(1.5g,8.3mmol)加入50mL茄形瓶中，加入30mL三氯氧磷与2滴N,N-二甲基苯胺，107°C反应1h,TLC监测反应完全，冷却，蒸干溶剂，用二氯甲烷重新溶解所得固体，饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7,过滤除去不溶固体，分离二氯甲烷层和水层，水层用二氯甲烷萃取两遍，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥。柱层析得白色固体1.1g,收率65%。

参考文献

CN110903286A ：4,6-双取代吡啶[3,2-d ]嘧啶类化合物及其制备和应用