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氨甲环酸的作用机制是什么

发布日期:2018/8/30 10:17:06

【概述】

氨甲环酸(Tranexamic Acid,INN)是一种人工合成的赖氨酸衍生物,属抗纤维蛋白溶解剂。氨甲环酸与6-氨基己酸,氨甲苯酸的作用机理相同,为抑制蛋白溶酶及纤维蛋白溶酶原激活的止血药。能与纤维蛋白溶酶原形成 1:1的复合物,从而引起纤维蛋白溶酶原构象改变,或与纤维蛋白溶酶的重链结合,引起其构象变化,使该酶或酶原失去活性。它的抗纤维蛋白的溶解作用比氨基己酸强约10倍,比氨甲苯酸强2~3倍,临床用于上消化道出血、渗血、外科手术出血及妇产科出血等。

【作用机制】

氨甲环酸是一种人工合成的赖氨酸衍生物,属抗纤维蛋白溶解剂。其通过与血纤维蛋白溶酶分子上的赖氨酸结合位点结合,竞争性阻抑纤溶酶原在纤维蛋白上吸附,从而抑制纤溶酶原的激活,使得纤溶蛋白不被纤溶酶所降解,从而达到抗纤溶作用和止血效果,是抗纤维蛋白溶酶溶解剂氨基己酸作用的7-10倍。

氨甲环酸除了具有稳定纤维蛋白的稳定作用,还具有抑制蛋白质降解成血管活性肽的作用,最终降低毛细血管的通透性,增加其抗血管脆性。此外,氨甲环酸还可通过抑制引起血管渗透性增强,变态反应及炎症性病变的凝肽及其他活性肽的产生,达到抗变态反应及消炎作用,并且还可增加纤维蛋白凝块中的胶原合成,从而增加凝血块的强度和稳定性,减少出血。其作用机制如下图1所示。

氨甲环酸抗纤维蛋白溶解的机制
图1为氨甲环酸抗纤维蛋白溶解的机制

正常情况下,血纤维蛋白溶酶原与纤维蛋白分子上赖氨酸结合位点结合,并于t-PA存在时转换为血纤维蛋白溶酶。氨甲环酸可阻滞赖氨酸结合位点并阻止血纤维蛋白溶酶原与纤维蛋白分子结合。 【制备方法】 氨甲苯酸为起始原料,合成产物为对氨甲基环己烷羧酸顺、反异构体的混合物,然后经与氢氧化钡共热将顺式体转化为反式体,钡盐采用加硫酸使硫酸钡沉淀的方法而过滤除去。 合成工艺图:

氨甲环酸的合成工艺图
图1为氨甲环酸的合成工艺图

【药效学】

月经过多患者的纤溶活性增高,可能是由于子宫内膜中血纤维蛋白溶酶和血纤维蛋白溶酶原激活物(t-PA)的浓度较高。有研究表明,氨甲环酸可以显著降低月经过多患者(n=20)经血t-PA和血纤维蛋白溶酶活性,与治疗前相比、与健康受试者(n=20)相比,结果均有显著差异(均P<0.01)。当氨甲环酸体外浓度为25-100M时,由组织纤溶酶原激活物(t-PA)所催化的纤维蛋白的血纤维蛋白溶解酶的最大溶解速率减小到20-60%。相比月经出血正常的女性,发现在月经出血过多女性的子宫内膜、子宫和经血中的组织纤维酶原激活物的浓度提高。

月经出血过多的女性口服氨甲环酸2-3g/d,连续5d,可发现氨甲环酸可降低子宫内膜内t-PA的活性和经液中纤维蛋白溶解。在健康受试者中,氨甲环酸的血药浓度低于10mg.mL-1,则对血小板数目、全血或含枸橼酸血中的凝血时间或各种凝血因子没有影响。然而,氨甲环酸的血药浓度为1-10mg.mL-1时,可以延长凝血酶的时间。 氨甲环酸作为一个单独治疗的一线药物,氧甲环酸(1g/6h)减少月经失血量达到月经失血图(PBAC)分数小于100或者在出血失调相关的月经过多症的37个妇女中有40%患者对治疗感到满意。氨甲环酸也可以作为非激素和激素治疗的辅助治疗。

【药动学】

氨甲环酸药动学研究多数是静脉给药,口服氨甲环酸在健康女性或男性中的药动学研究少见报道。氨甲环酸主要通过肾脏消除,消除半衰期约为2h。3名健康志愿者(男性)静脉注射氨甲环酸1g后,少于93%的剂量在24h内以原型通过尿液排出,72h后排出量少于95%。口服氨甲环酸((250mg或500mg),大约40-70%的药物在24h内以原型从尿中排出。服用氨甲环酸片可不需考虑食物,空腹和进食条件下,单剂量口服氨甲环酸片2g后,其平均肾脏清除率分别为137mL.min-1和131mL.min-1。研究表明:氨甲环酸3%与血浆蛋白结合,无明显的与白蛋白结合。氨甲环酸分布的初始量为0.18L/kg,达到稳态时的分布量为0.39L/kg。氨甲环酸可穿过胎盘,孕妇静脉注射氨甲环酸10mg/kg后,脐带血中浓度为30mg/L,与在母体中浓度一样高。氨甲环酸在脑脊液中浓度大约是血聚中浓度的1/10。药物在眼房水中的浓度大约是血装浓度的1/10。

氨甲环酸通过肾小球过滤后,95%以上以原型的形式由尿排出。以10mg/kg静脉内给药,24h后排泄的氣甲环酸大约有90%。静脉注射后大部分消除发生在最初的10h内,表观消除半衰期约2h。氨甲环酸片的消除半衰期为11h。氨甲环酸的血浆清除率是110-130mL/min。单次静脉注射氨甲环酸后,尿排泄量会随着肾功能下降而减少,单次给28例患者静脉注射氨甲环酸10mg/kg,24h内尿中氨甲环酸分数与血清肌酐浓度为1.4-2.8、2.8-5.7、大于5.7mg/L,它们所占的比例分别为51%、39%和19%。24h内患者体内氨甲环酸血药浓度表明与肾功能损害程度有直接的关系,因此,肾功能不全者应谨慎用药。

【应用】 

氨甲环酸临床用于上消化道出血、渗血、外科手术出血及妇产科出血等。

【主要参考资料】

[1]童菲. 氨甲环酸有关物质及其含量分析方法的研究[D].南华大学,2010.

[2]王琼. 氨甲环酸缓释片的制备和质量标准研究[D].湖南师范大学,2014.