孕二烯酮是目前最为理想的一种口服避孕药

发布日期:2020/10/22 21:04:06

【背景及概述】^[1][2]

孕二烯酮为19-去甲睾酮系列孕激素，是第三代孕激素。第三代孕激素的共同特点就是雄激素活性很弱而孕激素活性较强，所以相对于代孕激素（炔诺酮等）表现出更强的生物活性，同时也避免了由于雄激素活性引起的不利影响。孕二烯酮与作为前体药物的去氧孕烯和诺孕酯不同，前体药物需要代谢成具有生物活性的产物来发挥药效，而孕二烯酮是唯一不需要代谢就能起作用的孕激。在口服给药后，孕二烯酮被转化为羟基化的代谢产物，并不以原型排出。1977年，德国先令公司研制出孕二烯酮，临床应用证实其具有良好的避孕效果。口服含有孕二烯酮的三相避孕片的避孕效果研究中发现，避孕失败的主要原因是没有按照规定服用药物，偶尔有引起乳房肿胀、头痛、不规则出血等副作用。

近年来，以孕二烯酮为模型药物，基于提高顺应性和降低副作用以及提供临床用药自主选择性方面的研究，除口服给药途径外，中长期缓控释给药方式如透皮贴剂、阴道环、皮下埋植剂、宫内节育器等受到了广大研究者的关注。孕二烯酮作为第三代19-去甲睾酮类的孕激素，具有良好的避孕效果，有很好的研究价值及应用前景。已报道的几种孕二烯酮避孕制剂有其一定的优势和局限性，如口服避孕药容易漏服，而且不良反应较多；皮下埋植剂和宫内节育器需要专业医护人员的取放；阴道环可以自行取放，但长时间使用也会导致阴道分泌物的增加；避孕透皮贴使用方便，减少了给药次数，但是药物及辅料会对皮肤产生一定的刺激。由此可见，为了更好地发挥孕二烯酮的避孕作用，降低其临床使用的不良反应，需要研制出更多具有避孕效果好、安全性高、副作用小、顺应性好等特点的避孕新剂型。

【适应症】^[3]

孕二烯酮是作用最强的孕激素，有抗雌激素活性，但无雄、雌激素活性。口服吸收迅速，生物利用度为100%，1～2h达峰值。临床与炔雌醇组合成复合片、三相片作为短效口服避孕药。由于效果可靠、周期控制好，并能提高血浆HDL，为目前理想的口服避孕药。

【规格】^[3]

片剂：每片含孕二烯酮0.075mg、炔雌醇0.03mg或0.02mg。

三相片：开始6d片每片含孕二烯酮0.05mg、炔雌醇0.03mg，其后5d片和10d片相应药物含量为0.07mg、0.04mg和0.1mg、0.03mg。

【用法用量】^[3]

从月经第1日起，1片/d，不间断连续服21d。

三相片：每6d、5d和10d依次各服相应相片1片。

【药理作用及作用机制】 ^[3]

孕二烯酮孕激素活性为左炔诺孕酮的2倍，并无雄激素和雌激素活性，有抗雌激素作用。孕二烯酮对于卵泡发育、垂体促性腺激素的分泌和子宫内膜的生长均有明显抑制作用，能使宫颈黏液变稠，阻止精子穿透。临床与炔雌醇组成复合片或三相片用作短效口服避孕药。由于其避孕效果可靠、周期控制好，对脂代谢能产生有利影响，提高HDL，故为目前最为理想的一种口服避孕药。

【药代动力学】^[3]

孕二烯酮口服吸收迅速而完全，经1～2小时血药浓度达峰值，生物利用度100%，消除半衰期为18小时。
【不良反应】^[4]

孕二烯酮可有恶心常见的有恶心、呕吐、头痛、乳房痛、经间少量出血；较少见的有皮疹及不能耐受隐形眼镜；较严重的不良反应尚有血栓形成、血压增高、肝病、黄疸以及过敏反应等。。

【禁用】^[4]

乳腺癌、生殖器官癌、肝功能异常或近期有肝病或黄疸史、阴道异常出血、镰状细胞性贫血、深部静脉血栓病、脑血管意外、高血压、心血管病、高脂血症、精神抑郁症及哺乳期妇女禁用。

【药物相互作用】^[3]

巴比妥类、苯妥英钠、扑米酮、卡马西平、利福平、灰黄霉素等与孕二烯酮不能同时使用。

【其他剂型】^[1]

1. 避孕透皮贴

避孕贴剂是一种新型的女性避孕工具，贴剂上的储药区缓慢释放药物，药物再经皮肤渗透进入肌体，从而产生避孕作用，为一种中效避孕制剂。相比较口服避孕药物制剂，透皮给药系统不仅能保证药物恒定长效释放，同时也解决了活性物质在胃肠道的降解和吸收困难的问题，生物利用度得到了很大的提高，而且使用方便，妇女的依从性也显著提高。首个含有炔雌醇和诺孕曲明的避孕透皮贴剂Ortho Evra的问世为女性避孕带来新的方式，也让更多的工作者投入到其他避孕化合物的透皮贴剂研究中

2. 阴道环缓控释制剂

采用注射成型法制备储库型阴道环，通过控制外层控释膜的厚度、载药量、控释膜材料、药物形态以及药芯长度等因素，实现孕二烯酮缓控释效果。根据实验结果表明，此阴道环可以实现孕二烯酮长达21天的零级释放。阴道环的研究为孕二烯酮的临床使用提供了一种接受度较高的选择。

3. 皮下埋植剂

国内很多学者对孕二烯酮硅橡胶的皮下埋植剂已经进行了大量的研究，辽宁省计划生育科学研究院进行了含有孕二烯酮的皮下埋植剂的体外释放试验。研究表明，以硅橡胶管作为控释材料的孕二烯酮皮下埋植剂，孕二烯酮可以在两年内保持恒定零级释放，释放量为25μg/d，此研究促进了孕二烯酮皮下埋植剂进一步研究。由于皮下埋植剂的植入和取出过程中易出现断裂残留等问题，其研究方向逐渐转向利用可生物降解的材料，同时减少埋植剂的根数。

4. 宫内节育器（IUD）

国内首次尝试将孕二烯酮与IUD结合研究的是上海市计划生育科学研究所，他们通过在硅橡胶中加入通透性较低的EVA，改善硅橡胶的通透性，从而达到IUD微量、长期、恒定释药的要求，用硫酸钡注塑成NoVa型IUD骨架，从EVA和硅橡胶两者的均匀度、外层控释管的硅橡胶型号和辅料选择配比两方面考察孕二烯酮- IUD的长期释药的稳定性。结果表明，在624天的试验中，孕二烯酮的体外释放几乎以零级速度释药，日平均释药量为9.49μg，为制备孕二烯酮- IUD工艺的改进提供了实验基础。

【合成】^[2]

方法1：微生物发酵-脱羟法

通过微生物发酵引入-15-羟基、再经脱羟生成15，16位烯键。合成路线如下：