贝诺酯有解热镇痛的作用

发布日期:2020/10/22 21:04:06

【背景及概述】^[1][2][3]

贝诺酯又名苯乐莱、扑炎痛、解热安，是非甾体类抗风湿、解热镇痛药，环氧酶抑制剂。贝诺酯既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作用，也兼有协同作用。由于贝诺酯体内分解不在胃肠道，因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激，克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点，临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎、骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度钝痛等。

贝诺酯的４种合成方法及特点如下：①以阿司匹林为原料直接合成法，在特定的溶剂与条件下与对酰氨基酚酯化生成贝诺酯，收率可达68％，不足是反应时间较长。②阿司匹林酰氯化两步法，首先是对阿司匹林进行酰氯化，再与对酰氨基酚成酯，不足是当生成的阿司匹林酰氯加到氢氧化钠溶液中时，由于酰氯未立即酯化而发生水解，收率较低。③乙酰水杨酸酐两步法，在苯和吡啶混合物中加入浓盐酸使乙酰水杨酸成酐，乙酰水杨酸酐再与对酰氨基酚进行酯化生成贝诺酯，不足是制备酸酐浪费大量的浓盐酸，且后处理及酸酐的提取较复杂。④以阿司匹林酰氯为料，在吡啶溶液中利用一种叔胺使阿司匹林酰氯和对乙酰氨基酚的酯化生成贝诺酯，不足是收率很低，原因是未解决酰氯水解问题，利用叔胺后收率增加，但成本也增加。目前我国常用贝诺酯生产工艺路线是：阿司匹林与氯化亚砜反应生成乙酰水杨酰氯，再与对乙酰氨基酚在氢氧化钠水溶液中反应得到贝诺酯。该路线存在的问题是：乙酰水杨酰氯中的酯基在氢氧化钠水溶液中容易水解，从而使总收率低于65％，且反应副产物不容易分离。

【适应症】^[4]

用于普通感冒或流行性感冒引起的发热，也用于缓解轻至中度疼痛如头痛、关节痛、偏头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经。

【规格】^[4]

贝诺酯每片含贝诺酯0.5g。

【用法用量】^[4]

口服。成人一次1～2片，一日3～4次；老年人一日用量不超过5片。

【药理作用及作用机制】 ^[4]

贝诺酯为阿司匹林与对乙酰氨基酚以酯键结合的中性化合物。有解热镇痛作用，不良反应较阿司匹林小，患者易于耐受，口服后在胃肠道不被水解，在肠内吸收并迅速在血中达到有效浓度，特点是很少引起胃肠出血。

【不良反应】^[4]

1. 轻度胃肠道反应如呕吐、便秘、烧心等，也有报道引起腹泻。

2. 可引起皮疹。

3. 尚可见嗜睡、头晕、定向障碍等神经、精神症状。

【注意事项】^[4]

1. 贝诺酯为对症治疗药，用于解热连续使用不超过3天，用于止痛不超过5天，症状未缓解请咨询医师或药师。

2. 不能同时服用其他含有解热镇痛药的药品（如某些复方抗感冒药）。

3. 服用贝诺酯期间不得饮酒或含有酒精的饮料。

4. 儿童、孕妇及哺乳期妇女应在医师指导下使用。

5. 肝肾功能不全及有严重胃、肠溃疡病史者慎用。

6. 如服用过量或出现严重不良反应，应立即就医。

7. 对贝诺酯过敏者禁用，过敏体质者慎用。

8. 贝诺酯性状发生改变时禁止使用。

9. 请将贝诺酯放在儿童不能接触的地方。

10. 儿童必须在成人监护下使用。

11. 如正在使用其它药品，使用贝诺酯前请咨询医师或药师。

【药物相互作用】

1. 贝诺酯不应与口服抗凝药（如华法林和肝素）同时使用。

2. 如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。

【合成】^[4]

方法1：采用阿司匹林酰氯化两步法制得贝诺酯产品，在装有滴液漏斗、搅拌棒的100 mL 三口瓶中，加入一定量的扑热息痛和去离子水，在0 ℃～5 ℃搅拌下缓缓加入一定量的5 氢氧化钠溶液，使扑热息痛充分溶解。之后加入5 相转移催化剂PEG1000，滴加制备好的乙酰水杨酰氯，维持pH 值为9～10，在20 ℃～25 ℃下搅拌反应约1 h。反应完毕，进行抽滤，冰水洗至中性，得白色贝诺酯粗品。

方法2：DMAP与二环己基碳二亚胺（DCC）合成酯，干燥所有试验所需仪器，在150ml圆底烧瓶中按照正交试验项下，加入阿司匹林，对乙酰氨基酚，DCC，DMAP以及60ml溶剂丙酮，在恒温磁力搅拌器下反应一定时间后，静置至沉淀二环己基脲无明显增加，液体冷藏（4℃）24h，待沉淀析出，抽滤，旋转蒸发除去溶剂后，固体用饱和碳酸氢钠溶液洗3次，过滤，收集沉淀，再用纯化水洗至中性，干燥，得粗制贝诺酯。取一定量粗品置于装有球形冷凝装置的100ml圆底瓶中，加入10倍量（W/V）95％乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性炭脱色（活性炭用量视粗品颜色而定），加热回流30min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干，用少量乙醇洗涤两次（母液回收），干燥，得贝诺酯。