2-氯噻吩-5-甲酸的制备和应用

背景及概述^[1]

2-氯噻吩-5-甲酸是一种医药中间体，可用于制备利伐沙班的中间体5-氯噻吩-2-甲酰氯。利伐沙班，英文名为Rivaroxaban，是一种新的口服抗凝药物，通过口服吸收，疗效长久，用于防治静脉血栓，治疗范围宽且无需常规凝血功能监测。为拜耳公司研发的全球个直接Xa因子抑制剂，于2011年获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。

制备^[1]

步骤一：5-氯噻吩-2-甲醛的制备

向接有搅拌、温度计、冷凝管和恒压滴液漏斗的1升干燥四口瓶，加入200克N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、118.5克(1.0摩尔)2-氯噻吩，加热，并保持內温40－60℃之间，由恒压滴液漏斗慢慢滴入169克(1.1摩尔)三氯氧磷,滴毕，95-100℃搅拌2小时。冷却至20℃，将反应液倒入装有400克碎冰和400克水的烧杯中,然后用30％的氢氧化钠溶液中和至pH值为6-7，分出油层，水层用二氯甲烷萃取3次,每次用300克二氯甲烷，将二氯甲烷层和分出的油层合并,有机相用50克水洗一次，蒸馏有机相回收二氯甲烷，然后减压蒸馏,得141.5克5-氯噻吩-2-甲醛,收率96.6％，GC纯度为99.97％。

步骤二：2-氯噻吩-5-甲酸的制备

向接有搅拌、温度计的500毫升四口瓶，加入200克二氯甲烷、29.5克(0.2摩尔)5-氯噻吩-2-甲醛，30克30％双氧水，25-30度之间搅拌反应6小时。分层，水层用二氯甲烷萃取3次,每次50克二氯甲烷，合并二氯甲烷层,有机相用20克5％亚硫酸钠水溶液洗涤一次，蒸馏有机相回收二氯甲烷，剩余物用石油醚重结晶，得30.5克白色固体2-氯噻吩-5-甲酸,收率93.8％，HPLC纯度为99.98％。

应用^[1]

2-氯噻吩-5-甲酸用于制备5-氯噻吩-2-甲酰氯的方法如下：

向接有搅拌、温度计和碱液吸收系统的干燥250毫升四口瓶，加入100克二氯甲烷、16.5克(0.1摩尔) 2-氯噻吩-5-甲酸，1滴N,N-二甲基甲酰胺，15克氯化亚砜，40度搅拌反应4小时。蒸馏回收二氯甲烷和过量氯化亚砜，减压蒸馏(80-90℃/5mmHg)得18.0克无色液体5-氯噻吩-2-甲酰氯,收率100.0％，GC纯度为99.98％。

参考文献

[1] [中国发明] CN201710726271.9 一种低成本、高纯度5-氯噻吩-2-甲酰氯的制备方法