盐酸班布特罗的作用是什么

发布日期:2019/11/2 13:16:10

【背景及概述】^[1][2]

哮喘是一种难以根治的免疫性疾病，是被世界公认的医学难题，被世界卫生组织列为疾病中四大顽症之一。特别是在工业化国家，哮喘发病率约为 5%-6%。在我国至少有 2000 万以上的哮喘患者，但是只有不足 5%的哮喘患者接受过规范化的治疗。随着全球范围内的空气污染和环境恶化，哮喘的发病率和死亡率呈现逐年上升态势，对哮喘治疗药物的研发和推广，不仅会使全球哮喘患者重获新生，取得巨大的社会效益，且会带来极大的利润空间。特布他林是目前临床上的一线用药，特布他林的前药为班布特罗，班布特罗作为缓解哮喘的最有效药物之一，毒副作用小，因而得到广泛应用。

盐酸班布特罗(Bambuterol Hy droochloride)其化学名为(R，S)-1-[ 双-3′，5′-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯基] -2-N-特丁氨基乙醇盐酸盐，英文名为(R，S)-1-[ bis-3′，5′-(N，Ndimethylcarbamoy loxy)-phenyl]-2-N-t-butylamino ethamol hydrochloride，是治疗哮喘、肺气肿和支气管炎的主要药物之一，并具有妊娠早期的保胎和降低血脂的功效。其作为支气管解痉抗哮喘药具有作用时间长，且副作用非常微弱，对心脏和消化系统没有明显的影响。据文献报道，它本身是一个前体药，无药理作用，需在体内经酯酶水解转为原药特布他林而发挥治疗作用。该药系瑞士Astra 公司的子公司Draco公司1990 年在瑞典首先上市，1996年我国批准该药进口。班布特罗分子中含有一个手性碳原子，存在一对对映体，即 R-(-)-班布特罗[(-)-1]和 S-(+)-班布特罗[(+)-1]。已有研究表明，R-(-)-班布特罗继承了班布特罗的所有优点，如长效性、服用方便性、病人依从性、经济实惠性以及临床安全性，更为重要的是，R-(-)-班布特罗与班布特罗相比，具有更强大更持久的气道舒张作用，更显著的抗气道过敏性炎症的活性以及更低的不良反应。

【适应症】^[3]

支气管哮喘、慢性喘息性支气管炎、阻塞性肺气肿和其它伴有支气管痉挛的肺部疾病。

【规格】^[3]

片剂/胶囊：10mg

【用法用量】^[3]

口服，每晚睡前口服一次，剂量应个体化。

成人：推荐起始剂量为10mg，根据临床效果，在用药1～2周后可增加到20mg。对口服β2受体激动剂耐受性良好的患者，推荐起始剂量为20mg。

肾功能不全 (GFR≤50ml/分肾小球滤过率) 的病人，初始剂量建议用5.0mg。根据临床效果，在用药1-2周后可增加到10mg。

2-5岁儿童：亚洲儿童推荐的初始剂量为5mg。

6-12岁儿童：一天10mg，不建议亚洲儿童的使用剂量超过10mg。

【药理作用及作用机制】 ^[2]

盐酸班布特罗的药理作用主要是通过激活肾上腺素 β2 受体，从而对支气管平滑肌产生松驰作用，抑制内源性致痉物的释放，并且抑制由内源性介质引起的充血水肿，以及增加粘膜纤毛的清除能力，具有支气管扩张、降低支气管高反应性和缓解哮喘的作用。

【药代动力学】^[3]

口服盐酸班布特罗片后，大约口服剂量的20%被吸收。吸收后被缓慢代谢成有活性的特布他林。盐酸班布特罗和中间代谢物对肺组织显示有亲和力，在肺组织内也进行盐酸班布特罗→特布他林的代谢。因此在肺中活性药物可以达到较高浓度。口服本药后，约7小时可以达到活性代谢物—特布他林的血浆浓度，半衰期为17小时左右。盐酸班布特罗及它的代谢物，主要由肾脏排出。

【不良反应】^[2]

临床研究发现盐酸班布特罗存在着引起心率加快、舒张压下降、震颤及头痛等不良反应。

【注意事项】^[3]

1.由于特布他林主要通过肾脏排泄，患有肾功能不全的患者（GFR≤50ml/min）使用本药，初始剂量应当减半。

2. 对于肝硬化或其他严重肝功能损伤的患者，考虑到患者肝脏将班布特罗代谢为特布他林的能力可能受损，因此每日用药剂量必须采用个体化。从临床操作的角度考虑，这些患者直接使用活性代谢产物，特布他林（博利康尼TM）可能更合适。

3. 和所有β2受体激动剂一样，用于甲状腺毒症的患者时，需要注意观察。

4. 在拟交感神经药的使用过程中，可能出现心血管效应。根据一些上市后数据和发表的文献，有证据显示罕见发生与β激动剂相关的心肌缺血事件。对于患有潜在严重心脏疾病（如缺血性心脏病、心律失常或严重心力衰竭）的患者，在使用本品时，若出现胸痛或心脏病恶化的其它症状时，应寻求医疗帮助。应特别注意评估诸如呼吸困难和胸痛之类的症状，因为这些症状可能源于，呼吸系统或心脏。

5. 虽然本品的适应症中未包括早产的治疗，但是应该注意到班布特罗会代谢成特布他林，而特布他林不得作为保胎药用于已患有缺血性心脏病或存在缺血性心脏病显著风险因子的患者中。

6. 由于β2受体激动剂有致高血糖的效应，伴有糖尿病的哮喘患者使用本药时应加强血糖控制。

7. β2受体激动剂治疗可能导致潜在的严一重低钾血症。急性严重哮喘发作的患者需特别注意，因为低氧血症可能加重相关的风险。伴随的治疗也可能会引起低血钾效应。

【孕妇及哺乳期妇女用药】^[3]

1. 由于特布他林主要通过肾脏排泄，患有肾功能不全的患者（GFR≤50ml/min）使用本药，初始剂量应当减半。

2.对于肝硬化或其他严重肝功能损伤的患者，考虑到患者肝脏将班布特罗代谢为特布他林的能力可能受损，因此每日用药剂量必须采用个体化。从临床操作的角度考虑，这些患者直接使用活性代谢产物，特布他林（博利康尼TM）可能更合适。

3. 和所有β2受体激动剂一样，用于甲状腺毒症的患者时，需要注意观察。

4. 在拟交感神经药（包括帮备）的使用过程中，可能出现心血管效应。

6. 由于β2受体激动剂有致高血糖的效应，伴有糖尿病的哮喘患者使用本药时应加强血糖控制。

【儿童用药】^[3]

2岁以下儿童的剂量尚未确定。

【药物相互作用】^[3]

1. 与其它拟交感胺类药合用作用加强，毒性增加。

2. 不宜与肾上腺素能受体阻滞剂（如普萘洛尔）合用。

3. 肌松药氯琥珀胆碱（琥珀胆碱）由血浆胆碱酯酶灭活，班布特罗能部分抑制血浆胆碱酯酶，从而延长氯琥珀胆碱（琥珀胆碱）的肌松作用，这种抑制作用是剂量依赖的，停用班布特罗后能完全翻转该作用。与其它由胆碱酯酶代谢的肌松药也会有这种相互作用。

4. β2受体激动剂治疗可能会引起低钾血症，同时使用黄嘌呤衍生物、类固醇和利尿剂会加重这种作用。

【合成】^[4][1]

方法1：将双-(3，5-N ，N-二甲胺甲酰氧基)-ω-溴-苯乙酮先以NaBH4 还原得-1-[ 双-(3，5-N ，N-二甲胺甲酰氧基)苯基-2-溴-乙醇，再与t-丁胺直接胺化，与氯化氢成盐得盐酸班布特罗。该路线不仅避免了使用苄基保护的特丁胺和加压氢化还原脱保护基，而且减少反应步骤，大大降低了生产成本，提高了生产效率，整个反应条件温和易控，更适合我国国情和工业化大生产。合成路线如下。