7-溴-5H-吡啶并[4,3-B]吲哚的制备和应用

发布日期:2020/11/6 11:14:43

背景及概述^[1]

7-溴-5H-吡啶并[4,3-B]吲哚是一种医药中间体，可由3-溴-4-硝基吡啶与4-溴苯硼酸通过Suzuki反应得到3-(4-溴苯)-4-硝基吡啶，然后关环得到7-溴-5H-吡啶并[4,3-B]吲哚。

制备^[1]

步骤一、3-(4-溴苯)-4-硝基吡啶的制备

2.02g(10.0mmol)3-溴-4-硝基吡啶,2.20g(11.0mmol)4-溴苯硼酸，0.46g(0.4mmol)四三苯基膦钯，1.33g(25mmol)NaCO₃溶于60mL二氧六环和10mL水中，110℃回流12h,冷却，倒入80mL水中，后用100mL乙酸乙酯萃取三次，用无水硫酸镁干燥。真空除去溶剂，将固体进行柱层析分离，得到黄色固体产物2.1g(产率：75％)

步骤二、7-溴-5H-吡啶并[4,3-B]吲哚的制备

1.68g 3-(4-溴苯)-4-硝基吡啶溶于60mL亚磷酸三乙酯中，氮气保护下110℃加热3h，冷却，减压除去亚磷酸三乙酯，得到的固体经柱层析分离，得到棕黄色固体产物1.05g(产率：71％)。

应用^[1]

7-溴-5H-吡啶并[4,3-B]吲哚可用于制备一种新型阿兹海默症诊疗一体靶向药物前体——氨基-T807。方法如下：将7-溴-5H-吡啶并[4,3-B]吲哚、二碳酸二叔丁酯溶于二氯甲烷中，以二甲氨基吡啶作为催化剂，室温反应后除去溶剂，获得叔丁基-7-溴-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯；将5-溴-2-硝基吡啶、六甲基二锡加入无水二氧六环中，以四三苯基膦钯为催化剂，反应获得2-硝基-5-(三甲基甲锡烷基)吡啶；将步骤3获得的叔丁基-7-溴-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯、步骤4获得的2-硝基-5-(三甲基甲锡烷基)吡啶加入到无水二氧六环中，以四三苯基膦钯为催化剂，氮气氛围下加热到110℃，反应获得叔丁基-7-(3-(6-硝基吡啶基))-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯；将叔丁基-7-(3-(6-硝基吡啶基))-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯溶于乙酸和四氢呋喃混合液中，加入锌粉和浓盐酸，反应获得叔丁基-7-(3-(6-氨基吡啶基))-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯；将叔丁基-7-(3-(6-氨基吡啶基))-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯溶于三氟乙酸和二氯甲烷的混合液中，反应后真空除去溶剂，加入饱和碳酸钠溶液，得到7-(3-(6-氨基吡啶基))-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚，即氨基-T807。