亚甲兰的临床应用

背景及概述^[1]

亚甲兰(methylene blue,MB)系还原剂，易溶于水，易穿过细胞膜，相对无毒副作用，是已被批准的临床用药。从19世纪引进生物学界开始，亚甲兰一直被广泛使用：亚甲兰作为染料用于神经解剖学和细菌学；在生物化学研究中，亚甲兰充当氧化还原作用的指示剂。作为解毒剂，亚甲兰用于治疗亚硝酸盐等中毒引起的高铁血红蛋白血症；同时，亚甲兰亦用于治疗氰化物中毒和异环磷酰胺诱导性脑病。

应用^[2-3]

1 解毒作用

体内浓度不同的亚甲兰对血红蛋白呈现两种不同的作用。低浓度时, 亚甲兰被还原后将氢离子传递给带三价铁的高铁血红蛋白, 使其还原为带二价铁的正常血红蛋白, 因此可对抗因高铁血红蛋白形成而导致的中毒( 如亚硝酸盐中毒等) 。高浓度时, 亚甲兰将正常血红蛋白氧化为高铁血红蛋白, 由于高铁血红蛋白易与CN-结合形成氰化高铁血红蛋白, 但数分钟后两者又离解, 故仅能暂时性抑制氰化物对组织的毒性。刘蓉对临床普鲁卡因静脉复合麻醉所致高铁血红蛋白血症的10 例患者, 使用小剂量亚甲兰治疗, 疗效满意。施宗驱等用亚甲兰5～20 mg / kg、硫代硫酸钠12. 5～25 g静脉注射救治重度氰化钠中毒患者4 例, 均痊愈出院, 其中2 例随访3 年未见明显后遗症。

2 镇痛作用

黄映善将261 例硬膜外麻醉效果优的手术患者随机分组,缝皮下时各组分别将盐酸吗啡、亚甲兰注入硬膜外腔, 结果两者镇痛效果无差异( P > 0. 05 ) , 而吗啡组不良反应发生率显著高于亚甲兰组; 亚甲兰硬膜外注射前后血流动力学及呼吸参数不改变, 表明其不抑制心血管功能和呼吸功能, 且镇痛效果与吗啡相仿( P > 0. 05) , 说明它具有很强的镇痛作用。亚甲兰用于神经阻滞, 可长期缓解或永久性消除疼痛, 特别是难治性的神经痛。多数学者认为, 亚甲兰是一种鸟苷酸环化酶抑制剂, 可通过影响脊髓内的一氧化氮/ 环鸟核糖单磷酸盐系统(NO - cGMP) 的兴奋性而起阻断痛觉传导的作用, 而非通过损害神经髓质来实现该作用。还有学者认为亚甲兰为受氢体, 受氢后使无髓鞘神经纤维着色, 从而阻止了感觉神经的传导, 加之其参与糖代谢, 能促进丙酮的继续氧化而改善神经阻滞, 达到止痛目的。张继兵等采用亚甲兰复合剂股动脉注射治疗坐骨神经痛94 例, 共治愈74 例, 显效14 例, 好转4 例, 总有效率达到了97. 9% , 疗效满意。陈旭清等应用1%亚甲兰治疗神经痛患者39 例, 其中36 例患者于注药后6 ～10 d 疼痛完全消失。亚甲兰与麻醉剂配伍用于肛肠手术、镇痛及肛裂, 其止痛机理可能是: 它具有亲神经性而直接阻碍神经纤维的电传导; 通过参与糖代谢而促进丙酮酸的继续氧化, 改变神经末梢内外的酸碱平衡和膜电位, 从而影响其兴奋性和神经冲动的传导性。丁文贤等自1990 年以来将小剂量、低浓度的复合亚甲兰溶液用于痔瘘及肛裂等的术后止痛, 共计1 752 例患者, 总有效率达98. 7% , 效果满意。

3 抗菌及抗病毒作用

亚甲兰在光化学效应的作用下对血液中的细菌有灭活作用,可使血液中的大肠杆菌下降5 个对数级以上, 灭活效果从大到小依次为大肠埃希菌、绿脓假单胞杆菌、表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌。由于亚甲兰具有阳离子性质, 易与带负电荷的微生物表面脂蛋白和核酸结合, 经一定强度的可见光照射, 受到激发产生羟自由基和单态氧, 从而达到杀菌作用。亚甲兰结合可见光照射可以灭活大部分脂质胞膜的RNA 和DNA 病毒。亚甲兰光化学法已作为血浆病毒的常规灭活方法。亚甲兰灭活病毒的原理是其与病毒核酸的鸟嘌呤结合, 在可见光的作用下使病毒核酸断裂而阻止其复制。此外, 在有氧条件下其还可产生氧自由基, 对脂质胞膜病毒的膜蛋白和核酸双链也有破坏作用, 试验结果证实, 亚甲兰光化学法对人巨细胞病毒( HCMV) 的灭活是有效的, 而且病毒灭活效果随着时间的延长而更加明显。郑连山用亚甲兰肌内注射治疗带状疱疹34 例, 结果1 次治愈者26 例, 2 d 后复诊2 次注射者8 例, 且8 例患者于2 d 后复诊时均无疼痛感, 疗效显著。

4 抗肿瘤作用

亚甲兰对多种肿瘤细胞具有细胞毒性。Lee 等发现亚甲兰对人神经母细胞瘤细胞SK - N - MC 及人星型细胞瘤U - 373MG 呈现细胞毒性, 可用于人脑肿瘤细胞的治疗。亚甲兰对体外培养的人大肠癌细胞具有明显的体外杀伤和抑制作用, 其作用机制为干扰癌细胞NAD(P)H 递氢过程及氧化还原平衡, 引起癌细胞呼吸能量代谢障碍而抑制和杀伤癌细胞。亚甲兰可用于治疗血管瘤、儿童颜面血管瘤, 其主要的作用机制为 : 作用于瘤细胞S 期(DNA 合成期)、M 期( 有丝分裂期)、G0 期( 静止期)& 由于瘤体细胞死亡而使血管内皮下物质暴露, 诱发血栓形成, 造成局部血管栓塞, 阻断瘤体的营养供给, 加速瘤细胞死亡。这一双重作用使亚甲兰优于其他药物。近年研究发现, 亚甲兰对癌细胞有高度亲和性并且能杀伤癌细胞, 其杀伤作用呈显著的时间依赖性。Orth 等经食道镜将亚甲兰注射于不能手术的3 例食道癌瘤体内, 后用662 nm 波长氩激光照射, 取得了一定的治疗效果。李世胜等应用介入治疗中晚期肝癌91 例, 化疗组45 例患者灌注丝裂霉素、氟尿嘧啶, 亚甲兰组加用亚甲兰80 mg, 结果发现亚甲兰组症状改善明显, 甲胎蛋白( AFP) 水平平均下降49. 5, 比化疗组( 25. 7) 下降更多; 亚甲兰组平均生存期为307 d, 比化疗组( 204 d) 长。表明中晚期肝癌动脉灌注化疗药时加用亚甲兰可取得更好效果。

5 纠正感染性休克时血流动力学紊乱

亚甲兰能有效地纠正感染性休克患者的血流动力学紊乱, 其理论依据是: 感染性休克患者体内细胞因子大量释放, 刺激血管平滑肌细胞内诱导型NO 合成酶( INOS)激活产生大量NO 而导致严重低血压, 甚至可引起心力衰竭和肺水肿, 并使得单纯应用缩血管药物的疗效差, 甚至无效。亚甲兰是一种氧化还原剂, 能抑制INOS、结构型NO 合成酶(CNOS)的表达, 降低NOS 的生成, 从而使NO 的合成减少, 活性降低; 它能直接灭活NO 的活性和抑制鸟苷酸环化酶, 降低cGMP, 使明显扩张的血管收缩, 血压进行性升高; 它能使心收缩力加强, 心输出量增加, 改善心功能。黄明夏等将44 例小儿感染性休克患儿随机分成两组, 对照组按休克常规治疗, 试验组另外早期应用亚甲兰治疗。结果总治愈率试验组达到90. 91% , 对照组只有59. 09% , 试验组明显较高, 且血液动力学指标改善也较对照组明显。证明亚甲兰能改善感染性休克患儿血液动力学方面的异常, 提高感染性休克的治愈率。

6 治疗阴茎异常勃起

Steers 等在阴茎海绵体内注射亚甲兰治疗阴茎异常勃起并取得成功。此后陆续有相似报道均证实了亚甲兰的确切疗效。机理为亚甲兰是可溶性鸟苷酸环化酶的抑制剂, 可抑制细胞内cGMP 升高及NO 在阴茎勃起中的作用, 使阴茎勃起消退, 而其自身可迅速经肾脏分泌至尿液中排出, 无明显毒副作用。

参考文献

[1] [中国发明] CN201410527248.3 亚甲兰在治疗早期百草枯急性中毒中的应用

[2] 陈斯琴,王英伟.亚甲兰临床应用进展[J].上海交通大学学报(医学版),2008(02):206-208.