2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-C]吡啶二盐酸盐的制备和应用

发布日期:2020/11/4 11:54:21

背景及概述^[1]

2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-C]吡啶二盐酸盐可作为医药合成中间体，可由炔丙基胺和氯甲酸乙酯为原料通过四步反应制备得到。有文献报道其可用于制备一种A2A受体拮抗剂。

制备^[1]

a）N-炔丙基氨基甲酸乙酯

取溶于1升甲苯中的115克（2.1摩尔）炔丙基胺，加入溶于400毫升水中的氢氧化钠91克，并在10℃下逐滴加入239克（2.2摩尔）氯甲酸乙酯。将混合物在室温下搅拌三小时，分离出有机相，将水相用甲苯萃取，将有机溶液用硫酸镁干燥，浓缩并蒸馏。产量221克（理论值的83％），沸点101°C / 20 mbar。

b）2-（N-乙氧基羰基-N-炔丙基氨基甲基）嘧啶

将11.5 g（91 mmol）N-炔丙基氨基甲酸乙酯溶于90 ml甲苯中，加入20.3 g KOH粉和0.5 g三乙基苄基氯化铵，以及13.5 g（104 mmol）2-氯甲基嘧啶（ DOS 2 932 643）。将混合物在室温搅拌过夜，将盐抽滤，将滤液用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并蒸馏。产量10.4克（理论值的51％），沸点130°C / 0.35mbar。

c）5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸乙酯

将7.7g（35mmol）的2-（N-乙氧基羰基-N-炔丙基氨基甲基）嘧啶在150ml二甲苯中回流40小时，将其浓缩并将残余物从石油醚中重结晶。产量5.5克（理论值的81.7％），熔点77-79°C。

d）2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-C]吡啶二盐酸盐二盐酸盐

将8.5g（44mmol）的5，7-二氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羧酸乙酯在90ml浓盐酸中加热回流过夜。浓缩溶液，残余物与丙酮一起搅拌，抽滤出盐，并在空气中干燥。产量7.5克（理论值的88％）。

应用^[2]

2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-C]吡啶二盐酸盐可用于制备具有下述结构的三唑并三嗪衍生物。该类化合物是一种A2A受体拮抗剂。腺苷是一种天然存在的嘌呤核苷，能够调节各种生理功能。腺苷能与G蛋白偶联受体(GPCR)家族成员的嘌呤受体结合，其中包括腺苷A1、A2A、A2B和A3受体(A1R、A2AR、A2BR和A3R)。其中腺苷A2A受体(A2AR)能够以一种刺激的方式与腺苷酸环化酶偶联，从而诱导经典第二信使的信号途径，包括生成环磷酸腺苷。A2AR能够在中枢神经系统和周围组织中介导腺苷发挥多种生理作用。A2AR与多巴胺D2受体在基底神经节的功能性相互作用促使人们数十年来进行A2AR拮抗剂作为治疗帕金森疾病药物的研究。A2AR拮抗剂的其它医疗应用还包括认知增强、神经保护以及止痛。最近的研究表明，对A2AR的抑制还可以是癌症治疗的有效方法。