3-氨基-5-溴三氟甲苯

发布日期:2020/10/21 8:45:43

【背景及概述】^[1][2]

三氟甲基苯类产品作为一种重要的精细化工中间体，目前其合成工艺与下游产品应用研究开发方兴未艾，成为精细化工中间体领域的热点产品，氟原子与含氟取代基选择性的引入会改变化合物的理化性质与生理活性，在药物研究中有着重要的作用.目前，有机氟化物作为医药中间体，越来越受到广泛的重视，尤其是新型抗癌药物的研制。

3-氨基-5-溴三氟甲苯CAS号54962-75-3，化学式C₇H₅BrF₃N，分子量240.02100，中文别名3-溴-5-(三氟甲基)苯胺；3-三氟甲基-5-溴苯胺；3-溴-5-三氟甲基苯胺；3-溴-5-氨基三氟甲苯，淡黄色透明液体，沸点220-223 °C(lit.))，闪点>230 °F，密度1.697 g/mL at 25 °C(lit.)，折射率n20/D 1.528(lit.)。3-氨基-5-溴三氟甲苯为研制新型抗癌药物提供良好的中间体。如果吸入3-氨基-5-溴三氟甲苯，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。

【合成】^[2]

以4-溴-2-三氟甲苯胺为原料，依次经乙酰化、硝化，脱乙酰基，脱氨基和还原制备3-氨基-5-溴三氟甲苯。

1）所述的乙酰化，在干燥的瓶中，投入醋酸15克，搅拌下投入醋酐33.6克，于50-60度，滴加4-溴-2-三氟甲苯胺或3-溴-6-氨基三氟甲苯50克，滴完升温至60度，保温至原料无(液相)，如反应慢可升温至回流，保温至原料消失，倒入冰水中，析出固体，抽滤，水洗烘干。收率98％含量99.6％。

2）所述的硝化，在干燥的反应锅中，投入硫酸25克，搅拌下将上述料10克投入反应锅中20度以下搅拌30分钟，降温至10度，滴加 2克硝酸，直到原料消失，然后倒入水中。析出固体，过滤水洗至中性。干燥得到11.3克干品收率97.4％，含量99.4％。反应式：

3）述的脱乙酰基将水10克投入反应瓶中，搅拌下加入30％盐酸 10克，和10克硝化后的物料，慢慢升温回流，取样至酰胺全部水解，料用氨水调节至碱性，30度以下抽滤，水洗，干燥。得到8.58克干品，收率98.5％，含量99.35％。反应式：

4）所述的脱氨基，投入200毫升硫酸，将亚硝酸钠21克(分批加入到硫酸中，温度为10度)，将70.68克0.248摩尔上述料滴加，时间为1小时，冰浴下放过夜。在2小时内，慢将上述液体加到100 毫升85％的磷酸中，温度不超过20度，加完搅拌15分钟。然后快速搅拌下，向该溶液中滴加150毫升45％次亚磷酸纳溶液，温度不超过20度。加完后，再分批加入20克氧化铜，温度不超过30度，加完搅拌15分钟，加入等体结水过滤，分出料，碱洗，得到产品36克，收率53.76％，含量98.53％。反应式：

5）所述的还原，在100毫升反应锅中，加入铁粉18克，加水52毫升，冰醋酸1毫升，升温回流30分钟。降温至90-95度，开始滴加 20克原料，滴完升温回流2小时水蒸。得到15.2克。收率为85.5％含量：98.5％。反应式：

【应用】

3-氨基-5-溴三氟甲苯可作为中间体用于合成尼洛替尼中间体3-(4-甲基-1H- 咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺。尼洛替尼是一种新型的ATP竞争性抑制剂，它以氨基嘧啶为基础并具有较高的亲和力。尼洛替尼能与ABL酪氨酸激酶相结合，促使P-环折叠，从而覆盖 ATP的结合位点，阻碍了底物的结合，不能顺利完成ATP的磷酸化，从而抑制了酶的活性，生成BCR/ABL蛋白的无活性构象。尼罗替尼的盐酸盐水合物可用于治疗甲磺酸伊马替尼已无效的慢性粒细胞白血病，选择性抑制由酪氨酸酶突变引发的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病。3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺是合成尼洛替尼的关键中间体。尼洛替尼中间体3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的制备方法，包括以下步骤：

1）在反应容器中依次加入3-氨基-5-溴三氟甲苯、4-甲基咪唑、D-氨基葡萄糖盐酸盐、CuI，Cs₂CO₃，DMSO和水，于90～110℃反应8～12小时。所述3-溴-5-三氟甲基苯胺、4-甲基咪唑、Cs₂CO3、D-氨基葡萄糖盐酸盐和CuI的投料摩尔比为1：1：1.8～2.2：0.05～0.2：0.05～0.2。所述DMSO的用量为0.5～0.8L/mol 3-溴-5-三氟甲基苯胺。所述水的用量为0.5～0.8L/mol 3-溴-5-三氟甲基苯胺。

2）向步骤(1)所得反应液中加入乙酸乙酯，离心分离后取上层液，浓缩干燥后得3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺。所述乙酸乙酯的投料体积为DMSO的2倍。

合成路线为：