5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶的制备

背景及概述^[1]

5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶是一种医药中间体，可由6-溴-4-甲基吡啶-3-胺为原料先关环制备5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，然后碘代得到5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶可用于制备化合物3-(6-氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑 并[3,4-c]吡啶，该化合物是一种Pim激酶抑制剂，可用于治疗由Pim激酶(Pim-1、Pim-2和/或Pim-3)介导的病症。

制备^[1]

步骤一、5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的制备

向6-溴-4-甲基吡啶-3-胺(7.76g,0.0415mol)在乙酸(412.8mL,7.260mol)中的溶 液中加入亚硝酸钠(2.87g,0.0416mol)的4.0ml水溶液(Bioorg.Med.Chem.15(2007)2441- 2452)。将反应混合物搅拌15分钟并使其在室温(rt)静置2天(d)。将反应混合物浓缩并用 EtOAc稀释，然后用NaHCO₃和盐水洗涤。将有机层以Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过色谱(DCM/ MeOH,以5%MeOH洗脱)将粗品纯化，得到5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(79.1%产率)。

步骤二、5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的制备

将在DMF(1.2L)中的包含5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(168.0g,848.4mmol)和NIS (286.3g,1.27mol)的溶液在室温搅拌。将反应混合物倾入水中然后过滤。将固体用水和5% Na₂S₂O₅洗涤。将粗产物在高真空下干燥过夜，得到5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。

参考文献

[1] CN201280050370.5 吡唑并[3,4-c]吡啶化合物和使用方法