5,5-二溴-2,2-二甲基-4,6-二酮-1,3-二氧杂环己烷的制备和应用

发布日期:2020/10/29 14:52:34

背景及概述^[1]

5,5-二溴-2,2-二甲基-4,6-二酮-1,3-二氧杂环己烷又叫二溴麦尔多姆酸，是一种医药中间体，可由丙二酸亚异丙酯通过溴代反应得到。5,5-二溴-2,2-二甲基-4,6-二酮-1,3-二氧杂环己烷可用于制备抗叶酸剂培美曲塞二钠。

制备^[1]

250ml三颈瓶中加入丙二酸亚异丙酯（14.4g，0.1mmol）和2mol/L氢氧化钠溶液（100ml，0.2mol），冰浴、搅拌下滴加溴素（32g，0.2mol）,继续反应1h，抽滤，滤饼溶于热甲苯（100ml）,依次用饱和盐水（50ml）及冰水（50ml）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸除甲苯，剩余物用四氯化碳重结晶，得白色片状结晶5,5-二溴-2,2-二甲基-4,6-二酮-1,3-二氧杂环己烷（15.2g，50%），mp72~74℃。

应用^[1]

5,5-二溴-2,2-二甲基-4,6-二酮-1,3-二氧杂环己烷即上图中中间体4，可用于制备培美曲塞二钠。培美曲塞二钠是美国礼来公司研发成功的一种治疗肿瘤药物，培美曲塞二钠是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的多靶位抗叶酸制剂，属核苷酸合酶/二氢叶酸还原酶双重抑制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢的过程，抑制细胞复制，可同时阻断三种不同的对癌细胞的生存至关重要的酶靶标，从而抑制肿瘤的生长。