异噻唑-5-甲醛的制备和应用

背景及概述^[1]

异噻唑-5-甲醛是一种医药中间体，有文献报道其可用于制备PFKFB3和/或PFKFB4的抑制剂。异噻唑-5-甲醛可由4,4-二乙氧基丁-2-炔醛作为原料制备得到。

制备^[1]

将羟胺-O-磺酸（730 mg，6.5 mmol）稀释至水（2.5 mL）中，冷却至0°C，用4,4-二乙氧基丁-2-炔醛（1 g，6.5 mmol）处理，并将反应混合物在0℃下搅拌10分钟。然后加入一当量的固体NaHCO₃（545 mg，6.5 mmol），然后加入NaSH水溶液（5 mL，7.1 mmol，1.4 M），并将混合物温热至室温，保持3小时，再用水和乙醚洗涤，有机相真空浓缩，得到纯净的异噻唑二乙缩醛（370mg）。将该缩醛（370mg，1.98mmol）稀释到湿丙酮（10mL）中，用催化量对甲苯磺酸处理，并将混合物加热回流1小时。将混合物冷却至23℃，在饱和碳酸氢钠水溶液和乙醚之间分配，并将有机相真空浓缩，得到标题化合物。产率（330mg）。

应用^[2]

异噻唑-5-甲醛可用于制备具有下述结构的取代的喹喔啉衍生物，该类化合物是一种PFKFB3和/或PFKFB4的抑制剂。许多不同的癌症类型表现出PFK-2的过度表达，特别是其同工酶PFKFB4和缺氧诱 导型PFKFB3。PFKFB3在许多癌症类型中过度表达，包括结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、白血病、肺癌、卵巢肿瘤。PFKFB4的过 度表达与特别是神经胶质瘤、肝、膀胱和前列腺癌有关。因此，6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶，特别是同工型PFKFB3 和PFKFB4是通过利用小分子作为这些酶的抑制剂而作为癌症治疗的期望靶标。

参考文献

[1] From PCT Int. Appl., 2004058702, 15 Jul 2004

[2] [中国发明] CN201680027578.3 取代的喹喔啉衍生物