(4S,CIS)-1,3 - 二恶烷-1,1 - 二甲基- 6- 2-氨乙基-1,2 - 二甲基- 1- 4 -醋酸的制备

背景及概述^[1]

(4S,CIS)-1,3 - 二恶烷-1,1 - 二甲基- 6- 2-氨乙基-1,2 - 二甲基- 1- 4 -醋酸是合成阿托伐他汀的中间体。阿托伐他汀钙，是临床中广泛应用的一种降血脂药物，它可通过抑制HMG-CoA还原酶，从而抑制体内低密度脂蛋白和胆固醇的合成，达到降血脂的目的。

制备^[1]

步骤1：(S)-6-腈基-5-羟基-3-氧代丁酸叔丁酯的还原

取四氢呋喃100mL、(S)-6-腈基-5-羟基-3-氧代丁酸叔丁酯45.0g(0.20mol)，室温搅拌下混合，以冰水浴降温到约5℃，向其中分批加入5.4g硼氢化钠(1.5mol)，同时控制温度不高于10℃，大约30分钟内加完。投料完毕后，撤除冰水浴，自然升温到室温，保温搅拌2小时，以冰醋酸调pH到约中性，45℃减压蒸馏除去溶剂。以500mL乙酸乙酯萃取残余物，100mL x3水洗涤，加入元明粉室温搅拌干燥2小时。滤除干燥剂，45℃蒸馏除去溶剂，向其中加入约100mL正己烷，有油状物析出，室温搅拌后凝固。移入冰箱内3-8℃冷藏过夜后过滤,干燥后得(3S,5S)/(3R,5S)-腈基-3,5-二羟基丁酸叔丁酯，重39.7g，收率87.5％。

步骤2：(3S,5S)/(3R,5S)-胺酯中间体缩合物的制备

取上步制得的(3S,5S)/(3R,5S)-腈基-3,5-二羟基丁酸叔丁酯39.7g(0.17mol)，移入500mL圆底烧瓶内，向其中加入192mL 2,2-二甲氧基丙烷、960mg对-甲基苯磺酸、128mL丙酮，室温搅拌过夜(约19小时)。待反应完成后，向体系中加入3.2mL三乙胺，振摇，45℃减压蒸馏除去蒸干。向残余物中加入1L乙酸乙酯振摇使残余物溶解，以300mLx3饱和碳酸钠水溶液、300mLx2饱和食盐水依次洗涤，加入无水硫酸镁后室温搅拌2小时，过滤除去干燥剂，收集滤液并减压蒸馏除去溶剂，得黄色油状物。

以约750mL氨的甲醇饱和溶液将上步所得的黄色油状物移入装有约10g雷尼镍的1L烧瓶内，40℃下常压加氢约16-24小时，直到加氢完成。在硅藻土帮助下过滤除去雷尼镍，滤液减压蒸馏除去溶剂，得(3S,5S)/(3R,5S)-胺酯中间体，重47.2g。

步骤3：(3S,5S)/(3R,5S)-缩合物的制备与拆分

将上步所得(3S,5S)/(3R,5S)-胺酯粗品47.2g(0.17mol)、760mL甲苯移入2L烧瓶内，60℃加热搅拌下依次将67.7g二酮(0.17mol)、11g特戊酸、760mL正庚烷向2L的圆底烧瓶内，继续加热到回流。加热回流约16-20小时，直到不再有水分出。减压蒸馏除去溶剂，得含(3S,5S)/(3R,5S)-缩合物的粗品。

向所得含(3S,5S)/(3R,5S)-缩合物的粗品中加入1.5L异丙醇，加热搅拌下回流约10分钟，趁热过滤除去少量不溶物，再向滤液中加入13.5L异丙醇，加热使固体全部溶清，搅拌下使溶液自然冷却到室温，有固体析出。

过滤收集沉淀，室温晾置干燥后得类白色固体26.1g，为(3S,5S)-缩合物即(4S,CIS)-1,3 - 二恶烷-1,1 - 二甲基- 6- 2-氨乙基-1,2 - 二甲基- 1- 4 -醋酸。

60℃水浴加热下将母液浓缩到剩余体积约1L，残余物室温搅拌下自然析晶。过滤收集沉淀，室温晾置干燥后得浅黄色固体23.5g，为(3R,5S)-缩合物。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201610876949.7 一种阿托伐他汀缩合物中间体的拆分方法