4-甲酰基-N-CBZ哌啶的制备

背景及概述^[1]

4-甲酰基-N-CBZ哌啶又叫4-甲酰哌啶-1-羧酸苄基酯，是一种医药中间体，可由哌啶-4-羧酸先与Cbz-Cl反应得到1-(苄氧基羰基)哌啶-4-羧酸，然后酯化得到1-CBZ-4-哌啶甲酸甲酯，最后还原得到4-甲酰基-N-CBZ哌啶。

制备^[1]

步骤(i)：1-(苄氧基羰基)哌啶-4-羧酸

水(75毫升)被添加到在THF(75毫升)中的哌啶-4-羧酸(25克)，随后添加碳酸氢钠(30.8克)。混合物被冷却到0℃和滴加Cbz氯化物(38.9毫升)。反应混合物然后在室温搅拌5h(TLC控制)。当反应完成时，有机溶剂被蒸馏出且残余物被容纳于水(200毫升)，且该混合物用乙酸乙酯(2x150毫升)洗涤。用稀释HCl水溶液酸化含水相，和用乙酸乙酯提取。干燥(Na₂SO₄)有机相和真空浓缩。收率：48.5克(96％)

步骤(ii)：1-CBZ-4-哌啶甲酸甲酯

在甲醇(485毫升)中1-(苄氧基羰基)哌啶-4-羧酸(48.5克)被冷却至0℃和滴加亚硫酰氯(13.34毫升)。混合物然后回流20min(TLC控制)。当反应完成时，甲醇被蒸馏出，残余物被容纳于水(15毫升)和用乙酸乙酯(2x150毫升)。用水和饱和氯化钠溶液提取合并的有机物相且提取物被干燥(Na₂SO₄)和真空浓缩。收率：38克(67％)

步骤(iii)：4-甲酰基-N-CBZ哌啶

1-CBZ-4-哌啶甲酸甲酯(10克)在甲苯(100毫升)中的溶液在氮气下被冷却至-78℃。然后在-78℃滴加DIBAL-H(60.9毫升)和在这一温度搅拌该混合物1小时(TLC控制)。因为反应是不完全的，故添加进一步0.2当量的DIBAL-H和搅拌该混合物进一步的30min(TLC控制：检测一些离析物和相应醇)。慢慢地在-78℃添加甲醇(40毫升)，随后饱和氯化钠溶液(40毫升)至反应混合物。混合物过滤通过硅藻土和在真空中除去溶剂。残余物用乙酸乙酯(3×75毫升)提取且干燥(Na₂SO₄)提取物和真空浓缩。这样获得的粗产物通过柱色谱法纯化(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)。收率：4.3克(49％)

参考文献

[1][中国发明]CN201080013982.8取代的螺-酰胺化合物