依喜替康甲磺酸盐水合物的制备

背景及概述^[1]

依喜替康(Exatecan Mesilate)作为一种药物喜树碱类衍生物，依喜替康属于中等毒性类药物，此类药物应用于ADC中可降低因毒素脱落而带来的毒副作用。依喜替康甲磺酸盐水合物较依喜替康具有更高稳定性。

制备^[1]

(1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10，13-二氧代-2，3，9，10，13，15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-1-铵甲磺酸盐二水合物（依喜替康甲磺酸盐水合物）的制备：将甲磺酸(1.5L)加至N-[(9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10，13-二氧代-2，3，9，10，13，15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-1-基]乙酰胺(300.0g，628mmol)于2-甲氧基乙醇(1.5L)、水(4.5L)和乙基环己烷(1.5L)中的悬浮液中，将混合物回流8小时。将混合物冷却至室温并分离以除去有机层后，将除去的有机层在减压下浓缩至3L。将浓缩物加热至40℃，并历经30分钟逐滴加入甲醇(6L)。将混合物搅拌2小时后，将沉淀的晶体过滤，并将通过过滤分离的晶体用甲醇(1.5L)洗涤。将所得晶体溶于水(1.2L)、甲醇(600mL)和甲磺酸(1.2L)中，加入活性炭(15g)，并将混合物搅拌30分钟。加入纤维素粉末(150g)并将混合物搅拌30分钟后，通过过滤分离不溶物，并用50%的甲磺酸溶液(600mL)和甲醇(600mL)洗涤。将滤液加热至40℃，并历经55分钟逐滴加入甲醇(4.8L)。将混合物搅拌2小时后，将沉淀的晶体过滤，并将通过过滤分离的晶体用甲醇(1.5L)洗涤。将得到的晶体悬浮在乙醇(6L)和水(600mL)中，并将混合物回流1.5小时。将混合物冷却至室温并搅拌30分钟后，将沉淀的晶体过滤并用乙醇(1.5L)洗涤。将所得晶体在40℃在减压下干燥，然后在具有40%RH的空气中湿润4天，得到(1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10，13-二氧代-2，3，9，10，13，15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-1-铵甲磺酸盐二水合物的无色晶体(依喜替康甲磺酸盐水合物，152.3g，收率43%)。

参考文献

[1]CN111065621-制备抗体-药物缀合物的新方法