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NΕ-棕榈酰基-L-谷氨酸Γ-琥珀酰亚胺基-Α-叔丁酯的制备

发布日期:2020/10/23 13:16:32

背景及概述[1]

NΕ-棕榈酰基-L-谷氨酸Γ-琥珀酰亚胺基-Α-叔丁酯为利拉鲁肽合成侧链。利拉鲁肽,英文名称为Liraglutide,是诺和诺德公司于2009年推向市场的一种用于治疗2型糖尿病的多肽药物。利拉鲁肽是一种酰化胰高血糖素样-1(GLP-1)受体激动剂。

制备[1]

1)Palmitoyl-OSu活化酯的合成

称取150g棕榈酸(0.58mol),加入750mL二氯甲烷,加入67gN-羟基丁二酰亚胺(0.58mol),滴加73.2gN,N'-二异丙基碳二亚胺(0.58mol),保持室温(20℃~30℃)反应4小时。过滤,收集滤液,滤液减压浓缩至干,加入900mL无水乙醇重结晶,过滤,烘干得182g白色固体,HPLC纯度:98.4%,收率:88%。

2)Palmitoyl-Glu-OtBu的合成

称取160gPalmitoyl-OSu活化酯(0.45mol),加入1.6L二氯甲烷,加入138gL-谷氨酸-1-叔丁酯(0.0.68mol),滴加87.7gN,N'-二异丙基乙基胺(0.68mol),保持室温(20℃~30℃)反应3.5小时。反应液用10%硫酸氢钾水溶液1.6L洗2次,分液,收集有机相,再用1.6L水洗一次,有机相浓缩至干,加入1.28L乙酸乙酯重结晶,过滤,烘干得184gPalmitoyl-Glu-OtBu,HPLC纯度:98.6%,收率:93%。

3)Palmitoyl-Glu(OSu)-OtBu(NΕ-棕榈酰基-L-谷氨酸Γ-琥珀酰亚胺基-Α-叔丁酯)的合成

称取140gPalmitoyl-Glu-OtBu(0.32mol),加入1.4L二氯甲烷,加入36.4gN-羟基丁二酰亚胺(0.32mol),滴加40.1gN,N'-二异丙基碳二亚胺(0.32mol),保持室温(20℃~30℃)反应4小时。过滤,收集滤液,滤液用10%富马酸水溶液1.4L洗2次,1.4L水洗涤1次,分液,有机相浓缩至干,分别加入2.1L无水乙醇重结晶2次,过滤,烘干得151g白色固体,HPLC纯度:99.41%,收率:88%。

参考文献

[1]CN109836368-一种高纯度利拉鲁肽侧链的制备方法

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