NΕ-棕榈酰基-L-谷氨酸Γ-琥珀酰亚胺基-Α-叔丁酯的制备

发布日期:2020/10/23 13:16:32

背景及概述^[1]

NΕ-棕榈酰基-L-谷氨酸Γ-琥珀酰亚胺基-Α-叔丁酯为利拉鲁肽合成侧链。利拉鲁肽，英文名称为Liraglutide，是诺和诺德公司于2009年推向市场的一种用于治疗2型糖尿病的多肽药物。利拉鲁肽是一种酰化胰高血糖素样-1(GLP-1)受体激动剂。

制备^[1]

1）Palmitoyl-OSu活化酯的合成

称取150g棕榈酸(0.58mol)，加入750mL二氯甲烷，加入67gN-羟基丁二酰亚胺(0.58mol)，滴加73.2gN,N'-二异丙基碳二亚胺(0.58mol),保持室温(20℃～30℃)反应4小时。过滤，收集滤液，滤液减压浓缩至干，加入900mL无水乙醇重结晶，过滤，烘干得182g白色固体，HPLC纯度：98.4％，收率：88％。

2）Palmitoyl-Glu-OtBu的合成

称取160gPalmitoyl-OSu活化酯(0.45mol)，加入1.6L二氯甲烷，加入138gL-谷氨酸-1-叔丁酯(0.0.68mol)，滴加87.7gN,N'-二异丙基乙基胺(0.68mol),保持室温(20℃～30℃)反应3.5小时。反应液用10％硫酸氢钾水溶液1.6L洗2次，分液，收集有机相，再用1.6L水洗一次，有机相浓缩至干，加入1.28L乙酸乙酯重结晶，过滤，烘干得184gPalmitoyl-Glu-OtBu，HPLC纯度：98.6％，收率：93％。

3）Palmitoyl-Glu(OSu)-OtBu（NΕ-棕榈酰基-L-谷氨酸Γ-琥珀酰亚胺基-Α-叔丁酯）的合成

称取140gPalmitoyl-Glu-OtBu(0.32mol)，加入1.4L二氯甲烷，加入36.4gN-羟基丁二酰亚胺(0.32mol)，滴加40.1gN,N'-二异丙基碳二亚胺(0.32mol),保持室温(20℃～30℃)反应4小时。过滤，收集滤液，滤液用10％富马酸水溶液1.4L洗2次，1.4L水洗涤1次，分液，有机相浓缩至干，分别加入2.1L无水乙醇重结晶2次，过滤，烘干得151g白色固体,HPLC纯度：99.41％，收率：88％。