6-三氟甲基氧化吲哚的制备

背景及概述^[1]

6-三氟甲基氧化吲哚可作为医药合成中间体，有多篇文献报道其可由丙二酸二甲酯与2-氟-5-三氟甲基硝基苯反应制备而得。

制备^[1-2]

报道一、

将丙二酸二甲酯(264mg，2.0mmol)加入乙醇钠(136mg，2.0mmol)与2.0mL无水N，N-二甲基乙酰胺的混合物中，加热到50℃反应5min，然后冷却到室温，加入2-氟-5-三氟甲基硝基苯(418mg，2.0mmol)，重新加热到70℃反应2h，TLC跟踪反应进程，当原料基本转化完全后，直接加热至140℃，TLC跟踪反应，反应1h后冷却至室温，然后直接加入8.0mL醋酸、铝粉(216mg，8.0mmol)。然后加热至100℃反应1h，TLC跟踪反应进程至反应完全。停止反应，减压除去多余的醋酸，加20mL乙酸乙酯溶解，滤液用2×20mL10%的盐酸水溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，硅胶柱层析(PE/EA=3/1)得产品6-三氟甲基氧化吲哚为白色固体289mg，产率72%。¹HNMR(400MHz，CDCl₃):δ8.86(s，br，1H)，7.35-7.29(m，2H)，7.14(s，1H)，3.61(s，2H);¹³CNMR(100MHz，CDCl₃+DMSO-d6):δ176.4，143.8，143.7，130.1，129.8，129.5，129.2，129.0，127.8，125.0，124.1，122.4，119.6，118.2，118.2，106.0，106.0，35.8。

报道二、

1)将45.8ml丙二酸二甲酯(400mmol)和500ml无水DMOS加入到带有搅拌棒的2L烧瓶中。接着，在氮气氛下将15.6gNaH(391mmol)分批经10分钟加入到剧烈搅拌的溶液中。将该溶液加热到100℃并搅拌1小时，然后冷却到环境温度。接着，将26ml(186mmol)4-氟-3-硝基三氟甲苯(CAS#367-86-2)用注射器一次性加入，这导致先前无色的溶液变成深棕/红色。将该有颜色的溶液再次加热到100℃，搅拌1小时，然后冷却到环境温度。然后将该溶液倒入1.3L饱和NH₄Cl溶液。得到的混合物用乙酸乙酯萃取然后干燥(用MgSO₄)，并减压浓缩，得到的红色/橙色油状物静置过夜结晶。通过由结晶的固体产物倾析以去除一些过量的丙二酸二甲酯。然后结晶的固体产物用研钵和研杵研碎，悬浮于己烷中，并过滤除去余下的丙二酸二甲酯。

2）将得到的2-(2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-丙二酸二甲酯(56.1g)悬浮于200ml 6NHCl中并在回流下搅拌过夜。将该溶液冷却，用500ml水稀释并过滤。滤得的固体用研钵和研杵研碎，悬浮于水中并再次过滤，用大量的水洗涤以除去痕量的HCl。真空干燥后，将得到的固体(2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-乙酸溶解于200mlAcOH中，然后将5.4g钯碳(10％)加入其中。将所得悬浮液置于1个大气压的氢气(60psi，Parr设备)下4小时。将该悬浮液通过硅藻土过滤，用MeOH和CH₂Cl₂洗涤，然后真空浓缩。通过乙酸乙酯/己烷重结晶，批得到27.19g，第二批得到1.1g，总共得到28.29g(76％)6-三氟甲基氧化吲哚(CAS#1735-89-3)白色棱晶。

参考文献

[1]CN103304468-一种氧化吲哚的一锅法串联合成方法

[2]CN101437792-SYNTHESIS OF THROMBOPOIETIN ACTIVITY MODULATING COMPOUNDS