甲状腺氨酸钠的制备

背景及概述^[1]

甲状腺氨酸钠又叫L-甲状腺素钠、左甲状腺素钠。L-甲状腺素是一种重要的激素，用于治疗甲状腺功能衰退、呆小病、粘液瘤、甲状腺瘤及肥胖病等人类疾病。早期是由动物甲状腺体提取L-甲状腺素，但是所得产品纯度低、光学纯度比较差，而且产量受到动物甲状腺体来源限制。现在主要采用化学合成方法。目前大多采用以L－酪氨酸为原料经碘代、N－酰化、酯化、氧化偶联反应、水解反应得到L-甲状腺素，再成盐制得L-甲状腺素钠钠。

制备^[1]

①碘代反应

在反应容器内，依次加入L-酪氨酸、浓盐酸和水，搅拌下加热溶解，反应体系的温度至少达到63℃后，滴加氯化碘的乙酸溶液进行碘代反应，滴加完毕，65～70℃至少保温3h后，制得含3，5-二碘－L-酪氨酸的反应液，冷却后，加入亚硫酸钠溶液以便除去反应生成的单质碘，直至淀粉-碘化钾试纸不变色即可停止加入亚硫酸钠溶液，然后，反应容器置于冰浴 中，用 NaOH水溶液调节含3，5-二碘－L-酪氨酸的反应液pH值为5，抽滤、水洗，将所得淡红色固体置真空干燥器内，干燥后即为碘代反应产物3，5-二碘-L-酪氨酸，保存待用；

②N－酰化反应

在反应容器内，加入按步骤①方法制得的碘代反应产物3，5-二碘-L-酪氨酸和NaOH水溶液,搅拌使3，5-二碘－L-酪氨酸溶解，反应容器置于冰浴中，边搅拌反应液，边滴加乙酸酐，滴加完毕，控制反应液温度＜10℃，加入NaOH水溶液调节pH值为5，搅拌0.5～1h后，再加入水至溶液澄清，用盐酸调pH值为 1后，逐渐加水直至使N－酰化反应产物N-乙酰基-3，5-二碘-L-酪氨酸完全析出，抽滤，烘干即为N－酰化反应产物N-乙酰基-3，5-二碘-L-酪氨酸，保存待用；

③酯化反应

在反应容器内，加入按步骤②方法制得的N－酰化反应产物N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸、氯仿、无水乙醇和对甲苯磺酸，搅拌下，加热回流进行酯化反应，同时用分水器分离酯化反应生成的水，待水脱尽后，停止酯化反应，然后冷却、过滤，滤液用NaHCO₃溶液洗涤后，搅拌滤液析出酯化反应产物N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯，过滤，滤饼用温水洗涤，烘干得到白色固体即为酯化反应产物N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯，保存待用；

④氧化偶联反应

在反应容器内，依次加入按步骤③方法制得的酯化反应产物N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯、助催化剂硼酸和溶剂乙醇，搅拌下用NaOH水溶液将反应液的pH值调节为8～9，加入部分催化剂，其量至少为催化剂总质量的60％，用水浴加热反应容器至反应液温度为40～50℃，通氧气进行常压氧化偶联反应至少40h，然后再加入剩余的催化剂，继续在40～50℃，通氧气进行常压氧化偶联反应至少40h后，出料、过滤、水洗晶体、干燥制得氧化偶联反应产物N-乙酰基-L-甲状腺素乙酯，保存待用；

⑤水解反应

在反应容器内，加入按步骤④方法制得的氧化偶联反应产物N-乙酰基-L-甲状腺素乙酯、盐酸和醋酸，加热回流进行水解反应，4h后抽滤，烘干即为水解反应产物L-甲状腺素，保存待用；

⑥成盐

在反应容器内，加入按步骤⑤方法制得的水解反应产物L-甲状腺素，然后加入沸腾的碳酸钠溶液,搅拌反应5～10min,热过滤，滤液冷却后自然结晶所得固体即为L-甲状腺素钠粗品，再用质量浓度为80%的乙醇对L-甲状腺素钠粗品制进行重结晶，干燥后的固体即为最终产品甲状腺氨酸钠。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201110072065.3 一种改进的合成L-甲状腺素钠的方法