6-溴-4-氯-3-喹啉羧酸乙酯的制备

发布日期:2020/10/13 9:43:07

背景及概述^[1]

6-溴-4-氯-3-喹啉羧酸乙酯可用作医药合成中间体，可由6-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯为反应原料，在亚硫酰氯的作用下关环制备而得。

制备^[1]

在环境温度下，在空气下，将DMF(0.119mL，1.54mmol)添加至在亚硫酰氯(800mL)中的6-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(160g，384.37mmol)中。将所得的混合物在75℃下搅拌16h然后将溶剂在减压下去除。将所得的混合物与甲苯共沸两次然后添加正己烷(500mL)。将沉淀通过过滤收集，用正己烷(200mL)洗涤并在真空下干燥，以得到呈棕色固体的所希望的物质(100g，83％)。NMR谱:¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ1.47(3H，t)，4.51(2H，q)，7.95(1H，dd)，8.11(1H，d)，8.60(1H，d)，9.24(1H，s)。质谱:m/z(ES+)[M+H]⁺＝314，316。

以更大的规模，将6-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(5765g，13.85mol)填装至具有亚硫酰氯(28.8L)的容器中。观察到从20-26℃的放热。添加DMF(4.4mL)没有观察到放热，并将该批次加热至75℃，并搅拌17h。HPLC显示1.3％起始物质剩余和98.0％产物。将该反应在真空中浓缩并将残余物与甲苯(25L)共沸。然后将所得固体在庚烷(18.5L)中浆化2.5h，过滤并用庚烷(3x4L)洗涤。将固体在真空下在35℃下干燥以给出4077g所希望的物质(93％粗产量)，通过HPLC，该物质除了约4％水解产物之外，还含有约5％的6-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(90％纯)。将该粗物质(4077g)返回至容器中并用亚硫酰氯(14.5L)和DMF(2.2mL)重新处理。将该混合物加热至75℃持续40h。将亚硫酰氯在真空中去除并且将残余物与甲苯(10L)共沸。在20℃下，将该残余物在庚烷(18L)中浆化约16h。将固体通过过滤收集，在氮下一次性过滤并用庚烷(3L)洗涤以产出2196g所希望的物质(NMR测定纯度为90％，HPLC纯度为99％)。将该批次的剩余物在空气下过滤并用庚烷(3L)洗涤以产出1905g所希望的物质(NMR测定纯度为88％，HPLC纯度为99％)。将这些黄色固体合并用于进一步加工(4101g，3653g有活性，83％产率，HPLC纯度为99％)。