3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚的合成方法

发布日期:2020/10/21 8:45:43

【背景及概述】^[1][2][3]

抑郁症是一种常见的精神疾病，其临床症状是心境低落、睡眠不安、思维迟缓、兴趣减退和食欲不振等。世界卫生组织于 2012 年 10 月 9 日发布报告称，目前全球共有超过 3.5 亿人患有不同程度的抑郁症。全世界每年的自杀者中约有 1/3 伴有抑郁症状。抑郁症已成为急需关注和亟待解决的社会公共卫生问题。抑郁症的病因目前尚未完全明朗，一般认为由心理和生物（包括神经递质病因和遗传病因等）两方面因素引起。抑郁症不同的发病机理也决定了其治疗方法的不同，总来看分为药物治疗和非药物治疗两大类。由心理问题引起的症状可通过理治疗、行为治疗、艺术治疗等多种非药物手段缓解，由神经递质失调或遗传因素的抑郁症则需借助相应的药物来治疗，目前以西药治疗为主导。维拉唑酮（Vilazodone)是 Viibryd 片剂的主要药用成分，其化学名为 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)-丁基]-4-(2-氨甲酰基苯并呋喃-5-基)-哌嗪。维拉佐酮分子中的吲哚丁基哌嗪是 5-HT1A受体激动剂的药效基团，苯并呋喃-2-酰胺哌嗪是 SSRI 的药效基团。吲哚环 5 位引入的氰基不仅可以增加药物对5-HT1A受体的亲和力，还增加了药物与转运蛋白的亲和力。吲哚与哌嗪间以饱和 4 碳原子链连接是药物与5-HT1A受体结合的优势构象. 维拉佐酮分子中含有 SSRI 药效团，可以抑制 5-HT 的重摄取作用，增加其在突触间隙的浓度，发挥 SSRI 药效。分子中的 5-HT1A受体部分激动剂药效团可以选择性激动突触前 5-HT1A自身受体，加快它的负反馈作用，促进受体快速脱敏从而增加神经元对 5-HT的释放，缩短药物起效时间。

3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚是合成维拉佐酮的重要中间体，CAS143612-79-7，分子式C₁₃H₁₅NOS，分子量233.32900。

【应用】^[3]

3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚为维拉佐酮合成关键中间体，主要用于合成维拉佐酮，如以3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基为关键中间体来制备盐酸维拉佐酮中的方法，合成路线如下：

或

【合成】^[1][2]

方法1：3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚可由 5-氰基吲哚与 4-氯丁酰氯经酰化反应、还原反应得到。首先，以 5-氰基吲哚和 4-氯丁酰氯为原料，二氯甲烷为溶剂，在二氯化异丁基铝的催化下经 F-C 酰基化反应得到氯丁酰基取代的 5-氰基吲哚（收率 82%）。之后同样在二氯甲烷中，以二氯化异丁基铝做催化剂，硼氢化钠为还原剂，成功合成了目化合物 3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚。

方法2：以 5-氰基吲哚和 4-氯丁酰氯为原料，由路易斯酸三氯化铝作为 F-C 酰基化和还原反应的催化剂合成了目标产物3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚。

方法3：以路易斯酸四氯化锡为催化剂制取3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚。

方法4：以无水三氯化铝做催化剂，用 1，2-二氯乙烷做溶剂，得到氯丁酰基取代的 5-氰基吲哚。然后以萘磺酰基保护吲哚 N-H，之后在三氟乙酸-三甲基硅烷体系中还原羰基至亚甲基，最后在甲醇、KOH 体系下水解脱掉萘磺酰基保护得到3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚。此方法避免了还原剂对吲哚环的过度还原，产品纯度较高。

方法5：一种5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚（即3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚）的制备方法，具体包括以下步骤：

1）锌制剂的制备将锌粉在真空条件下持续加热，置入氮气，加入碘和四氢呋喃或 N，N-二甲基乙酰胺，搅拌反应液直至碘红色褪去，然后加入6-氯溴己烷加热反应，得到6-氯溴己烷的锌试剂溶液，备用；所述锌粉与6-氯溴己烷的反应温度为40-100℃，反应时间为5- 24h；优选地，反应温度为60-70℃，反应时间为10-14h。

2）5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚的制备：取4-氰基苯基重氮四氟硼酸盐和有机溶剂置于干燥的耐压反应器中，并在干燥氮气保护下冷却搅拌，然后滴入步骤(1)制备得到的6- 氯溴己烷的锌试剂溶液，并控制滴加时间和反应液的温度，滴加完毕后，将反应液升至室温，加入酸性催化剂，将反应器密封后加热反应，反应结束后将反应液冷却至室温，加入饱和食盐水终止反应；所述6-氯溴己烷的锌试剂与4-氰基苯基重氮四氟硼酸盐以及酸的摩尔配比为1～ 2:1:1～1.5，作为优选，6-氯溴己烷的锌试剂与4-氰基苯基重氮四氟硼酸盐以及酸的摩尔配比为1～1.2:1:1～1.2。所述酸选催化剂自氯化锌、氯化铝、氯化铁、三氟化硼乙醚、醋酸、甲酸或硫酸，其中Lewis酸氯化锌、三氟化硼乙醚和醋酸的催化效果较佳。

3）5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚的精制将步骤(4)得到的反应液分离出有机相，有机相干燥除水后过滤，滤液减压、浓缩，结晶得到5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚（即3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚）。