2-氯-4-氨基-5-硝基嘧啶的制备和应用

发布日期:2020/10/12 9:40:47

背景及概述^[1-2]

2-氯-4-氨基-5-硝基嘧啶是一种有机中间体，可由2,4-二氯-5-硝基嘧啶与氨亲核取代后得到。有文献报道其可用于制备新的8‑氧代二氢嘌呤衍生物，如2‑氯‑7‑甲基‑7,9‑二氢‑8H‑嘌呤‑8‑酮。8‑氧代二氢嘌呤衍生物显示出对脂肪酸酰胺水解酶的抑制效果，可用于治疗或预防抑郁症，焦虑症或疼痛。

制备^[1-2]

报道一、

0℃下往氨水(24毫升)和二异丙胺(37.2毫升)的二氯甲烷(400毫升)溶液中滴加化合物2,4-二氯-5-硝基嘧啶(30克，15436毫摩尔)的二氯甲烷溶液，并在0℃下搅拌1小时。反应液过滤，滤饼干燥得到黄色固体化合物2-氯-4-氨基-5-硝基嘧啶(25克，92.6％产率)。

报道二、

在0℃下，向2,4‑二氯‑5‑硝基嘧啶(50g)的二氯甲烷(400mL)溶液中逐滴加入2mol/L氨/乙醇溶液（387mL），并将混合物在相同温度下搅拌20分钟。过滤收集晶体沉淀，用乙酸乙酯(100ml)和水(150ml)洗涤，然后干燥，得到2-氯-4-氨基-5-硝基嘧啶42g。¹H‑NMR(DMSO‑d6)δ：8.59(1H，br s)，9.02(1H，s)，9.19(1H，br s)。

应用^[2]

用2-氯-4-氨基-5-硝基嘧啶制备2‑氯‑7‑甲基‑7,9‑二氢‑8H‑嘌呤‑8‑酮的方法如下：

(1)将2-氯-4-氨基-5-硝基嘧啶(41g)，还原铁(52g)，氯化铵(25g)，四氢呋喃(200ml)，乙醇(100ml)和水(100ml)的混合物回流加热3小时。将反应混合物冷却到室温，通过硅藻土过滤，然后减压蒸发乙醇。过滤收集晶体沉淀，干燥得到2‑氯嘧啶‑4,5‑二胺28g。

(2)在0℃下向上述产物(22.0g)的吡啶(100ml)溶液中逐滴加入氯甲酸乙酯(21.7ml)，并将混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入水(300ml)，并将该混合物用乙酸乙酯(500ml×3)提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，并将溶剂减压蒸发，得到粗品固体。将获得的粗品固体用乙酸乙酯和己烷的混合溶液重结晶，得到(4‑氨基‑2‑氯嘧啶‑5‑基)氨基甲酸乙基酯21.0g。

(3)在0℃下向上述产物(12.8g)的N,N‑二甲基甲酰胺(80ml)溶液中逐滴加入60%氢化钠(2.6g)在N,N‑二甲基甲酰胺(20ml)中的混悬物。然后，向反应混合物中加入甲基碘(7.4ml)，并将混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入水(200ml)，并将混合物用乙酸乙酯(300ml×3)提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后将溶剂减压蒸发，得到粗品固体。将获得的粗品固体用乙酸乙酯和己烷的混合溶液重结晶，得到(4‑氨基‑2‑氯嘧啶‑5‑基)甲基氨基甲酸乙酯7.2g。将滤液减压浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯= 100/0～0/100)纯化，得到(4‑氨基‑2‑氯嘧啶‑5‑基)甲基氨基甲酸乙酯1.27g。

(4)向上述产物(8.40g)的乙醇(80ml)溶液中加入乙醇钠(4.96g)，并将混合物回流加热1小时。减压蒸发乙醇，并用1mol/L盐酸(200ml)将残余物调节至pH<1，并将混合物用乙酸乙酯(200ml×3)提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后将溶剂减压蒸发，得到粗品固体。将获得的粗品固体用乙酸乙酯和己烷的混合溶液重结晶，得到2‑氯‑7‑甲基‑7,9‑二氢‑8H‑嘌呤‑8‑酮6.63g。