N-FMOC-L-1,2,3,4-四羟基异喹啉-3-甲酸的应用

发布日期:2020/10/9 13:17:21

背景及概述^[1]

N-FMOC-L-1,2,3,4-四羟基异喹啉-3-甲酸是一种氨基酸衍生物，简称Fmoc-L-Tic-OH。有文献报道其可以用于制备化合物2-(6-乙酰氨基-2-(2-乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰氨基)己酰氨基)-6-重氮-5-氧代己酸异丙酯。该化合物是一种新的谷氨酰胺拮抗剂。

应用^[1]

N-FMOC-L-1,2,3,4-四羟基异喹啉-3-甲酸用于制备化合物2-(6-乙酰氨基-2-(2-乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰氨基)己酰氨基)-6-重氮-5-氧代己酸异丙酯的方法如下：

将Fmoc-L-Tic-OH(286mg，0.717mmol，1.1当量)和HATU(298mg，0.782mmol，1.2当量)溶解在无水DMF(8mL)中，并将反应混合物冷却至0℃。加入DIEA(253mg，341μL，1.96mmol，3当量)，将反应混合物在相同温度下搅拌15分钟。最后，逐滴加入2-(6-乙酰氨基-2-氨基己酰氨基)-6-重氮-5-氧代己酸异丙酯(250mg，0.652mmol，1当量)在无水DMF(4mL)中的溶液。将混合物在0℃下再搅拌30分钟，并在室温下搅拌3小时。将二乙胺(477mg，674μL，6.52mmol，10当量)加入混合物中以去除Fmoc保护基团，并将溶液在室温在惰性气氛下搅拌过夜。蒸发DMF，并通过LC(CHCl₃/MeOH 10∶1)纯化粗产物。获得所需的产物2-(6-乙酰氨基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰氨基)己酰氨基)-6-重氮-5-氧代己酸异丙酯(202mg，57％产率)，为淡黄色固体。

将2-(6-乙酰氨基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰氨基)己酰氨基)-6-重氮-5-氧代己酸异丙酯(150mg，0.276mmol，1当量)溶解于无水DMF(5mL)中，并加入吡啶(44mg，45μL，0.553mmol，2当量)然后是乙酸酐(34mg，31μL，0.332mmol，1.2当量)。将获得的混合物在惰性气氛下于室温搅拌3小时。蒸发DMF，并将残余物通过LC(CHCl₃/MeOH 15∶1)纯化，得到2-(6-乙酰氨基-2-(2-乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰氨基)己酰氨基)-6-重氮-5-氧代己酸异丙酯(135mg，83％)，为浅黄色固体(异构体混合物5：1)。