2-对氯苄基吡啶的制备

发布日期:2020/9/27 10:52:38

背景及概述^[1]

2-对氯苄基吡啶是制备扑尔敏药物的重要中间体。扑尔敏Chlorpheniramine，别名：氯苯那敏。为抗组胺药，主要用于各种过敏性疾病，如虫咬、荨麻疹、血管舒张性鼻炎、哮喘、接触性皮炎等。还可以与其它中、西医药结合，治疗感冒等。扑尔敏药物凭借其强的抗过敏活性且较小的副作用在抗过敏药物中一直占有重要地位。

制备^[1]

加入2.46g 2-吡啶甲酸于100ml反应瓶中，然后将10ml氯化亚砜于恒压滴液漏斗慢慢加入其中，慢慢升温至回流，反应3小时。停止加热，减压回收剩余的氯化亚砜，得深红色固体为2-吡啶甲酰氯盐酸盐。冰浴条件下加入20ml氯苯，搅拌下慢慢加入5.34g三氯化铝，加毕，继续搅拌，半小时后将反应瓶转入油浴锅中慢慢加热至100℃左右，反应3小时，停止反应。减压回收剩余氯苯，然后在冰浴条件下慢慢加入冰块(20ml水中加有2ml浓盐酸冻制成)，反应十分剧烈，应小心加入冰块。再慢慢加入浓NaOH溶液，加至PH为12左右，抽虑得红色固体为1-(4-氯苯基)-1-(2-吡啶基)甲酮和杂质。加入60ml正己烷和3g活性碳加热回流1小时。过滤活性碳得正己烷溶液。最后将正己烷溶液冷却结晶得白色固体为1-(4-氯苯基)-1-(2-吡啶基)甲酮，过滤，水洗，抽干后，于真空干燥箱中50℃干燥得白色粉末固体1-(4-氯苯基)-1-(2-吡啶基)甲酮0.61g。回收正己烷后的残留物经柱层析(硅胶200～300目，洗脱剂：V乙酸乙酯∶V石油醚＝1∶3)分离得到产物0.11g，总共得产物1-(4-氯苯基)-1-(2-吡啶基)甲酮0.72g，收率为16.7％，熔点：60-61℃。GC-MS：98％。

取上述方法所制得1-(4-氯苯基)-1-(2-吡啶基)甲酮2.18g，加入一缩二乙二醇6ml，85％水合肼12ml，氢氧化钾1.3g，回流1小时，然后一边升高反应温度一边将反应瓶内的水蒸出。将温度升至190℃，反应3小时。冷却后加入100ml水，用10ml×3甲苯萃取，回收甲苯后减压蒸馏得无色油状液体2-对氯苄基吡啶1.52g，收率75％；GC-MS：99％。