N-(苄羰氧基)羟基胺的制备

背景及概述^[1]

N-(苄羰氧基)羟基胺可作为医药合成中间体，如可作为替格瑞洛合成中间体，替格瑞洛(Ticagrelor)属于抗血小板聚集类抗血栓新药，于2011年7月被美国FDA批准上市，2012年11月，获得国家食品药品监督管理局(SFDA)颁发的进口药品许可证，正式在中国上市。替格瑞洛与抗血小板药物氯吡格雷、普拉格雷相比，具有见效快、药效高、副作用小的优点，就被众多国际治疗指南推荐用于急性冠状动脉综合征(ACS)治疗。

制备^[1-2]

报道一、

将92.9g(0.876mol)Na₂CO₃和300mL纯化水加入到1L三口瓶中，机械搅拌使Na₂CO₃全部溶解，加入46.83g(0.674mol)盐酸羟胺，室温搅拌下，滴加220mL含有100g(0.587mol)氯甲酸苄酯的二氯甲烷溶液，约4h滴完；室温搅拌反应1h后，加入300mL纯化水，分液，水层用二氯甲烷萃取(150mL×3)；合并二氯甲烷相，用300mL饱和食盐水洗涤，20.0g无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液在45℃下减压蒸馏除去溶剂得粗品化合物N-(苄羰氧基)羟基胺。粗品加入100mL二氯甲烷加热使其完全溶解，冷却，冰水浴下，滴加300mL石油醚，0℃下养晶1h，抽滤，用预冷的(200mL，石油醚：二氯甲烷＝3：1，体积比)混合溶剂洗涤，35℃减压干燥5h，得白色粉末状固体N-(苄羰氧基)羟基胺63.0g，总收率：64％。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.37～7.30(m，5H)，5.15(s，2H)；ESI-MS(m/z)：168.1(M+H+)，185.1(M+NH₄+)。

报道二、

盐酸羟胺（1.5mmol）和无水碳酸钾（0.75mmol）溶解在乙醚：水为1：1的混合溶剂中，搅拌约1h，释放CO₂。0℃分批添加氯甲酸苄酯（1.0mmol），在室温下搅拌5～16h。过滤除去有机相中的固体，用乙醚洗涤回收水相中的残留产物。用无水硫酸镁干燥有机相，过滤，浓缩得到无色液体，过夜结晶得N-(苄羰氧基)羟基胺。

参考文献

[1]CN201711297945.4一种替格瑞洛中间体的合成工艺

[2]CN201410081155.2一种应用南极假丝酵母脂肪酶B生产替卡格雷手性药物中间体的方法