5-(戊烷-3-基氧基)-7-氧代-双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯的制备

背景及概述^[1]

5-(戊烷-3-基氧基)-7-氧代-双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯是磷酸奥司米韦(oseltamivirphosphate，1)的中间体。磷酸奥司米韦是美国GileadSciences公司研发的神经氨酸酶抑制剂，1999年在美国和瑞士等国首次上市，商品名Tamiflu(达菲)。本品为口服制剂，主要通过干扰病毒从被感染宿主细胞表面的释放减少病毒传播，临床用于预防和治疗A、B型流感病毒导致的流行性感冒，是预防和治疗H5N1型禽流感的首选药物。

制备^[2]

步骤一、（3R，4S，5R）-3,4,5-三羟基-环己-1-烯-羧酸乙酯（24）的合成

在30分钟内向莽草酸（2.00kg，10.5mol）的EtOH（8.0L）中加入SOCl₂（0.61kg，5.13mol），然后加入甲苯（0.8L）冲洗管路。在添加SOCl2的过程中温度从室温升至35°C。完成后另外，将反应混合物加热至沸腾温度3小时。约1小时后，所有莽草酸溶解，得到深棕色溶液。在45分钟内将反应混合物冷却至40°C，在此温度（100mbar）下减压浓缩。反应混合物的GC分析表明剩余1.7％的莽草酸，产物24有90.7％。24为粘性棕色油（2.2-2.7升）的形式，含有约20％的乙醇，用于下一步无需进一步纯化。

步骤二、3,4-异亚丙基莽草酸乙酯（26）的合成

向粗制的莽草酸乙酯24中，加入EtOAc（13.6L），2,2-二甲氧基丙烷（1.070kg，10.3mol）和TsOH·H₂O（0.020kg，0.105mol）。在150-200mbar的真空下，反应混合物用50°C夹套加热至沸腾温度（30-35°C）。蒸出溶剂，约2小时后，初始体积减半。加入第二当量的2,2-二甲氧基丙烷（1.070kg，10.3mol），并在30-35°C下继续进行蒸馏2小时。然后将反应混合物在20mbar下蒸发至干获得26，为深棕色油状物。无需进一步纯化即可用于下一步。

步骤三、3,4-O-异亚丙基-5-O-（甲磺酰基）莽草酸乙酯（7）的制备

向26在EtOAc（15.2L）中的溶液中，加入MsCl（1.52kg，13.3mol）。然后，加入Et₃N（2.32kg，22.9mol），内温不得超过20°C。将混合物在20°C下再持续搅拌30分钟。反应混合物的GC分析显示0.13％的26和85.7％的7。将在添加Et3N时形成的沉淀离心去除（Et3N盐酸盐和不溶物），并用EtOAc（3×2.5L）洗涤。合并的有机溶液在低于30°C和100mbr下蒸发至干。将部分结晶的残留物悬浮在MeOH（3.6L）中，并将悬浮液搅拌5分钟。再次通过在100mbr下蒸馏除去溶剂，并将残余物在45-50℃下溶于MeOH（12.0L）中。将溶液以0.33°C/分钟的速度冷却至-20°C。在30-35°C的温度下诱导析晶（10g）。将悬浮液在-20°C下搅拌2小时。离心收集产物并用MeOH（3.6L，-20℃）洗涤。它被干燥到恒重（35°C，20mbar，6h）得到2.78kg甲磺酸盐7（HPLC测定99.7％w/w，8.65mol，82％），米色固体。

步骤四、3,4-O-异亚戊基-5-O-（甲磺酰基）莽草酸乙酯（8）的制备

在100-150mbar的部分真空下，将7（7.50kg，HPLC测定97.7％w/w，22.9mol）和CF₃SO₃H（0.153kg，1.02mol）的3-戊酮（12.0L）溶液加热至沸腾温度（40°C）。1小时内通过蒸馏除去丙酮和3-戊酮的混合物（1.5L）。然后将真空度调整为50mbar，继续蒸馏4小时。在这时间，以4.5L/h的速率连续添加3-戊酮使反应器中的体积保持恒定。在15分钟内将反应混合物冷却至室温。GC分析显示98.2％的8和0.2％的7。反应混合物用Et₃N（0.216kg;2.13mol）中和并在低于35°C，减压下（20mbar）浓缩下。剩余的粗产物中的3-戊酮（约3％）通过与环己烷（2×9.0L）在150-50mbar和30°C下共沸去除。剩余的油溶解在CH₂Cl₂（6.0L）中，溶液用碳酸氢钠水溶液（7.5％，13.5公斤）萃取。用H₂O（8.1L）洗涤有机层，减压浓缩（200-50mbar，30°C），得到亚戊基酮8，黄色油，产率为98％（7.97千克，HPLC分析为98.7％w/w，22.6mol）。

步骤五、乙基（3R，4R，5R）-3-（1-乙基丙氧基）-4-羟基-5-甲磺酰氧基-环己-1-烯-1-羧酸酯（9）的制备

向冷却至-32至-36°C的亚戊基缩酮8（2.63kg，7.55mol）的CH₂Cl₂（21.0L，H2O含量0.02％）中加入Et3SiH（1.18kg，10.2mol）。以使反应混合物的温度不超过-32℃的速率加入TiCl₄（1.60kg，8.47mol）的CH₂Cl₂（1.95L）溶液。90分钟后完成TiCl4的添加。然后在-36至-32℃下继续搅拌另外2小时。为了监测反应进程，如下所述提取30mL反应混合物样品并淬灭。有机层的HPLC分析表明所有起始原料8已被消耗（0.20％）。将反应混合物快速倒入搅拌的冰/H2O混合物（9.4kg，17.0L）中，并将连接线用CH₂Cl₂（2.5L）洗涤。所得两相混合物的温度为-3℃，并在35℃的夹套温度下加热至5℃。有机层用NaHCO₃水溶液（7.5％，18.4kg）洗涤，并在减压（400-200mbar，35°C）下浓缩。

步骤六、5-(戊烷-3-基氧基)-7-氧代-双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯（10）的制备

向搅拌的粗羟基醚9在EtOH中的溶液中加入NaHCO₃水溶液（7.5％，14.0kg）。在60分钟内将反应混合物加热至60-65℃，并在该温度下继续搅拌持续1.5小时。此时间后，HPLC显示所有起始原料均已消耗完（9<0.10％）。在30分钟内将反应混合物冷却至35℃，并用正己烷（4×17.3L）萃取。将合并的有机层在35°C下用H₂O（10.2L）洗涤一次，并在减压（200mbar，35°C）下浓缩至残留体积28L。将浅黄色溶液在3小时内冷却至-18°C。在15°C，产品自发结晶。将悬浮液在-18℃下搅拌2h。离心收集产物，并用冷（-15℃）正己烷（2.2L）洗涤。将其干燥（30℃，20mbar，4h）至恒重，得到1.55kg10（蓬松的白色固体）（6.03mol，HPLC测定98.9％w/w，产率80％）。

参考文献

[1]李行舟,谢云德,钟武,etal.磷酸奥司米韦的合成[J].中国医药工业杂志,2007,38(6):393-397.

[2]Org.Proc.Res.Dev.1999,3,4,266–274