N-苄基羟胺盐酸盐的制备和应用

背景及概述^[1]

作为一种重要的有机合成中间体，N-苄基羟胺盐酸盐在硝酮化学中发挥了重要的作用。其与醛酮缩合或与C-C三键加成反应生成N-苄基硝酮。所得的硝酮发生1，3-环加成反应是构建异噁唑啉的有效方法。这一方法经常用于合成具有生物活性的化合物，在药物合成中发挥着独特的作用。例如，新型抗血小板药物替卡格雷的一种合成方法中就用到了这一高效的合成方法来构建其关键中间体。

制备^[1]

向1.0L的四口反应瓶中加入100g二苄胺、500mL甲醇和3.0g钨酸钠二水合物。搅拌下，用冰盐浴降温至0℃。向反应瓶中缓慢滴加115mL双氧水，滴加时控制温度＜5℃。加完后，冰水浴下保温2小时。自然升温，室温搅拌反应过夜。将反应液缓慢加入到冰水中。抽滤，滤饼45℃下干燥得91.4gC-苯基-N-苄基硝酮，收率85.3％。ESI:m/z＝212[M+H]；¹HNMR(400MHz,DMSO)δ8.28–8.19(m,2H),8.10(s,1H),7.50(dd,J＝7.7,1.5Hz,2H),7.46–7.32(m,6H),5.07(s,2H).

向2.0L的单口瓶中加入91.4gC-苯基-N-苄基硝酮和455mLMTBE。搅拌下滴加29.8g盐酸羟胺的甲醇(320mL)溶液。加完后，搅拌反应5h。将反应液用旋转蒸发器浓缩。向浓缩所得固体中加入455mLMTBE，搅拌，过滤，得白色固体。将白色固体在加热下溶解在66mL甲醇中，向其中滴加330mLMTBE。降温至室温，析出大量白色固体，过滤干燥得50gN-苄基羟胺盐酸盐，收率72.4％。ESI:m/z＝124[M+H]；¹HNMR(400MHz,DMSO)δ11.77(br,2H),10.98(br,1H),7.60–7.46(m,2H),7.46–7.35(m,3H),4.30(s,2H).

应用^[2]

CN201510671002.8公开一种1,2-吗啉盐酸盐的制备方法，主要解决现有合成工艺中收率低、质量不稳定、操作繁琐等技术问题，本发明以N-苄基-羟胺盐酸盐和1,4-二溴丁烷为原料以氢化钠做碱，四氢呋喃做溶剂，室温12小时条件下制备N-苄基-1,2-环丁羟胺，再经过钯催化加氢脱苄基得到1,2-吗啉盐酸盐。反应式如下：本发明制得的1,2-吗啉盐酸盐为许多药物合成的有用中间体或产品。

参考文献

[1][中国发明]CN201410778776.6一种合成N-苄基羟胺盐酸盐的方法

[2]CN201510671002.81,2-吗啉盐酸盐的合成方法