3-溴噻酚-2-羧酸甲酯的制备和应用

背景及概述^[1]

3-溴噻酚-2-羧酸甲酯可用作医药合成中间体，可由3-氨基-2-噻吩羧酸甲酯为反应原料，与亚硝酸钠和溴化铜反应制备，经水解后可制备中间体3-溴-2-噻吩羧酸。

制备^[1-2]

报道一、

将3-氨基-2-噻吩羧酸甲酯(100g，0.6369mol)悬浮于氢溴酸(220ml)中，将混合物在室温下搅拌15分钟。将混合物冷却至0-5℃，并在低于5℃下滴加亚硝酸钠(46.0g，0.666mol)的水(100ml)溶液。将混合物搅拌1小时，然后在室温下添加至氢溴酸(260ml)中的溴化铜(I)(96.0g，0.6692mol)中。将所得混合物在60-65℃搅拌2小时。将反应混合物用1200ml水稀释，同时通过冷却保持在25-30℃，用两份600ml乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用600ml份的水洗涤两次，并用无水硫酸钠干燥。通过在60℃下真空蒸馏除去乙酸乙酯以得到129.0g(91.6％)黄色固体3-溴噻酚-2-羧酸甲酯，熔点47℃至48℃，HPLC纯度为96％。

报道二、

将溴化铜(6.7g，30.0mmol)和亚硝酸叔丁酯(3.57ml，30mmol)溶于乙腈(40ml)，室温搅拌10分钟，慢慢加入3-氨基-2-甲酸甲酯(3.14g，20.0mmol)，室温反应过夜，再60℃加热反应1小时，反应完毕后，冷至室温，加入2NHCl淬灭，加水，用乙酸乙酯萃取，合并有几层，干燥，蒸干，经快速制备柱纯化得产品3.32g，收率为75％。

应用^[1]

3-溴-2-噻吩羧酸的制备：将3-溴噻酚-2-羧酸甲酯128.0g(0.5791mol)溶于甲醇(576ml)和四氢呋喃(576ml)的混合物中，并且添加1N氢氧化钠水溶液(876ml)。将混合物在室温下搅拌2小时，并用1N盐酸酸化，并用两份740ml乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用740ml水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。所得产物为灰白色固体，熔点192℃至198.5℃，HPLC纯度为98.1％。

参考文献

[1]CN201480082359.6作为抗癌药的7-(吗啉基)-2-(N-哌嗪基)甲基噻吩并[2，3-c]吡啶衍生物

[2]CN201380071855.7酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途