1,3-二-O-(叔-丁基二甲基硅烷基)卡泊三醇的制备

发布日期:2020/9/3 9:40:54

背景及概述^[1]

1,3-二-O-(叔-丁基二甲基硅烷基)卡泊三醇为合成卡泊三醇的重要中间体，卡泊三醇是一种合成的维生素D衍生物，用于成人患者的寻常性银屑病(牛皮癣)，是局部治疗银屑病的一线药物。卡泊三醇1991年在欧洲上市，目前已在包括美国、中国、欧洲、日本等80多个国家和地区上市。

制备^[1]

1,3-二-O-(叔-丁基二甲基硅烷基)卡泊三醇制备如下：

将100ml含葡萄糖1％，玉米浆1％，磷酸二氢钾0.05％，pH6.5(盐酸调节)的培养基放入发酵罐，灭菌后接入草酸青霉菌P.oxalicumAS3.7766种子液，通气搅拌，26.5℃培养2天，将化合物2加入到0.1％的吐温80溶液中，制成混悬液，并加入到发酵罐中，底物投料浓度5g/L，继续发酵3天，终止反应后，用乙酸乙酯萃取发酵液，静置分层，取有机层减压浓缩得到化合物3粗品，再用甲苯、氯仿混合溶媒反复重结晶，得化合物3精品(含量95％，收率55％)。

将化合物3(42.9g，0.1mol)加入200mlDMF中溶解，然后加入咪唑(29.9g，0.44mol)和TBDMSCl(33.2g，0.22mol)，15℃搅拌2小时后，减压浓缩至少量，冲入50ml乙醇，降至室温稀释于冰水中，过滤，滤饼用水洗涤后烘干，得61.6g化合物4，收率95.8％。

将化合物4(65.7g，0.1mol)加入吡啶(200ml)中，搅拌溶解后降温至-35℃，向其中通入O3气体，进行氧化反应。TLC跟踪反应至原料反应完全后停止通O3气体，向其中通入N2将O3赶净后升至室温，依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤后减压浓缩至干，得浅黄色油状化合物5(48.2g)。(收率83.9％)

将化合物5(45g，78mmol，实施例3-1制备)和化合物6(65g，0.19mol)加入DMF(300ml)中，加热至90℃搅拌反应4小时，TLC检测反应完成后冷至室温，倒入水中，过滤，滤饼用水洗涤后烘干，得浅黄色固体化合物7(35.6g)，收率59.5％。

将氯化钙(6.1g，55mmol)和硼氢化钠(4.2g，11mmol)加入50ml乙醇和15ml四氢呋喃混合溶剂中(70ml)中，降至-10℃，投入起始物7(35g，55mmol)，保温搅拌4h，TLC监测反应完后，向其中加入水(500ml)终止反应，然后加入乙酸乙酯(500ml*3)萃取，合并有机相后用水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩至干得浅黄色油状物。剩余物柱层析纯化(乙酸乙酯/正己烷＝1/10作为流动相)得化合物9(15.1g，收率43％)。