1，4-二氧六环-2-甲酸的制备和应用

发布日期:2020/9/3 9:34:52

背景及概述^[1]

1，4-二氧六环-2-甲酸可作为医药合成中间体，可由1，4-二噁烷为反应原料制备中间体1，4-二噁烷-2-甲腈，进一步水解而得，可用于制备化合物N-甲氧基-N-甲基-1，4-二噁烷-2-甲酰胺。

制备^[1]

1）1，4-二噁烷-2-甲腈：在室温下在氮气中将在1，4-二噁烷中的4M 氯化氢(23mL，93mmol)滴加到2，3-二氢-1，4-二氧杂芑(8g，93mmol)在甲苯(20mL)中的搅拌溶液中。15min后，将无色溶液转移到滴液漏斗中，在室温下在氮气中滴加到氰基银(12.44g，93mmol)在甲苯(100mL)中的搅拌悬浮液中。加入完成后，得到的混合物在回流冷凝器下在氮气中在115℃下加热16h。混合物冷却到室温，通过Celite过滤，滤饼用乙醚洗涤。在旋转蒸发仪上浓缩滤液，使用快速色谱纯化(用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)。合并含有目标产物的馏分，在旋转蒸发仪上除去溶剂。残余物用己烷稀释，在旋转蒸发仪上浓缩三次，得到目标产物(6.2g，54.8mmol，59.0％收率)，透明油。¹HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)4.55(t，J＝3.32Hz，1H)4.04(ddd，J＝12.59，9.27，2.73Hz，1H)3.87(d，J＝3.12Hz，2H)3.77-3.84(m，1H)3.70-3.77(m，2H)。

2）1，4-二氧六环-2-甲酸：将氢氧化钠(5.0g，125mmol)在蒸馏水(45mL)中的溶液加到1，4-二噁烷-2-甲腈(6.5g，57mmol)中。混合物回流4小时，用6N硫酸(15mL)酸化，用醚萃取(3×30mL)。低压下蒸发水溶液，用醚萃取。醚溶液用无水硫酸钠干燥，蒸发，留下透明油，冷却结晶。用四氯化碳重结晶，得到1，4-二氧六环-2-甲酸(4.1g，31.0mmol，54％收率)。¹HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.88(brs，1H)4.32(dd，J＝8.59，3.12Hz，1H)4.07(dd，J＝11.52，3.32Hz，1H)4.00(dt，J＝11.71，2.93Hz，1H)3.64-3.83(m，4H)。

应用^[1]

1，4-二氧六环-2-甲酸可用于制备化合物N-甲氧基-N-甲基-1，4-二噁烷-2-甲酰胺：将草酰氯(1.093mL，12.49mmol)滴加到1，4-二氧六环-2-甲酸(1.5g，11.35mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.018mL，0.227mmol)在二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液中。得到的无色溶液在室温下在氮气中搅拌2h。得到的混合物在氮气中冷却到0℃，然后加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.7g，17.03mmol)。稠浆混合物在室温下在氮气中搅拌10min。得到的混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机物用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩。残余物使用快速色谱纯化(己烷中的30-70％乙酸乙酯)，得到目标化合物(1.5g，8.56mmol，75％)，透明油。MS(ESI)m/z176.4[M+1]+。