(3R,4S)-N-BOC-3-氟-4-羟基哌啶的制备

背景及概述^[1]

(3R,4S)-N-BOC-3-氟-4-羟基哌啶是一种有机中间体，可由N‑叔丁氧基羰基‑4‑哌啶酮为原料，先保护羰基，然后氟代、还原羰基后拆分得到。

制备^[1]

步骤A)叔丁基‑4‑[(三甲基甲硅烷基)氧基]‑3,6‑二氢吡啶‑1‑(2H)‑羧酸酯

在室温下，经由加料漏斗，向N‑叔丁氧基羰基‑4‑哌啶酮(30.0g，0.15mol)在无水N,N‑二甲基甲酰胺(300mL)中的溶液中连续地加入三甲基甲硅烷基氯(22.9mL,0.18mol)和三乙胺(50.4mL,0.36mol)。将得到的溶液在80℃下加热过夜，然后冷却至室温。用水和庚烷稀释反应混合物。分离层，且用庚烷萃取水层。用水和盐水连续洗涤合并的层，然后经硫酸镁干燥。过滤混合物，并且在减压下浓缩滤液，得到呈黄色油状物的粗产物。通过使其穿过硅胶塞纯化该油状物，用9:1庚烷/乙酸乙酯洗脱，得到呈无色油状物的标题化合物(33.6g，82%)。¹HNMR(400MHz,氘代氯仿)δ4.78(brs,1H),3.86(brs,2H),3.51(t,2H),2.09(brs,2H),1.45(s,9H),0.18(s,9H)。

步骤B)叔丁基‑3‑氟‑4‑氧代哌啶‑1‑羧酸酯

在室温下，向叔丁基‑4‑[(三甲基甲硅烷基)氧基]‑3,6‑二氢吡啶‑1(2H)‑羧酸酯(28.8g，0.11mol)在乙腈(300mL)中加入SelectfluorTM(41.4g,0.12mol)。将得到的浅黄色悬浮液在室温下搅拌1.5小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液(300mL)和乙酸乙酯(300mL)，分离层。用乙酸乙酯萃取水层两次，将所有的有机层合并且用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水连续洗涤，然后经硫酸镁干燥。过滤该混合物，并且在减压下浓缩滤液，得到呈浅黄色油状物的粗产物。通过重复硅胶柱层析纯化该物质，使用庚烷/乙酸乙酯梯度(2:1至1:1)，得到呈白色固体的标题化合物(15.5g，67%)。¹HNMR(400MHz,氘代氯仿)∶δ4.88(dd,0.5H),4.77(dd,0.5H),4.47(brs,1H),4.17(ddd,1H),3.25(brs,1H),3.23(ddd,1H),2.58(m,1H),2.51(m,1H),1.49(s,9H)。

步骤C)(R*)‑叔丁基‑3‑(S)‑氟‑4‑(R)‑羟基哌啶‑1‑羧酸酯的异构体(外消旋的)

向在0摄氏温度下叔丁基‑3‑氟‑4‑氧代哌啶‑1‑羧酸酯(15.5g，71.3mmol)在甲醇(150mL)中的溶液中加入硼氢化钠(3.51g，93.7mmol)。将得到的混合物在0℃下搅拌2小时，然后使其温热至室温。加入饱和的氯化铵水溶液(200mL)，并且用乙酸乙酯萃取该混合物三次。将合并的萃取物用盐水洗涤，且经硫酸镁干燥。过滤该混合物，并且在减压下浓缩滤液，得到粗产物，通过硅胶柱层析纯化，采用庚烷‑乙酸乙酯(3:2‑1:1)洗脱，得到种洗脱产物叔丁基‑(3,4‑反式)‑3‑氟‑4‑羟基哌啶‑1‑羧酸酯(化合物C)(3.81g，24%)，呈浅黄色油状物，其在静置时固化成白色固体。¹HNMR(400MHz,氘代氯仿)δ4.35(ddd,0.5H),4.18(ddd,0.5H),4.15(brs,1H),3.89‑3.74(m,2H),2.97(brs,1H),2.93(ddd,1H),2.47(s,1H),2.05‑1.92(m,1H),1.58‑1.46(m,1H),1.44(s,9H).

然后，分离呈白色固体的第二种洗脱化合物，叔丁基‑(3,4‑顺)‑3‑氟‑4‑羟基‑哌啶‑1‑羧酸酯(化合物B)(10.57g，68%)。¹HNMR(400MHz,氘代氯仿)δ4.69‑4.65(m,0.5H),4.53‑4.49(m,0.5H),3.92‑3.86(m,2H),3.69(brs,1H),3.39(brs,1H),3.16(brs,1H),2.13(s,1H),1.88‑1.73(m,2H),1.44(s,9H)。

步骤D)叔丁基‑(3,4‑顺)‑3‑氟‑4‑羟基‑哌啶‑1‑羧酸酯的对映异构体

经由制备高压液相层析，利用ChiralpakAD‑H柱(10×250mm)，分别采用90:10二氧化碳和乙醇的流动相，流速10mL/分钟，将1克外消旋的叔丁基‑(3,4‑顺)‑3‑氟‑4‑羟基‑哌啶‑1‑羧酸酯纯化成其对映异构体。监测分离的波长为210nM。使用分析高压层析，使用ChiralpakAD‑H(4.6mm×25cm)柱，等浓度流动相分别为90:10二氧化碳和乙醇，流速2.5mL/分钟，测定每种对映异构体的分析纯度。监测峰的波长为210nm。获得下述两种异构体∶化合物E，(3S,4R)‑3‑氟‑4‑羟基哌啶‑1‑羧酸叔丁酯和化合物D，(3R,4S)-N-BOC-3-氟-4-羟基哌啶，403mg:Rt=2.99min(88%ee)。

参考文献

[1][中国发明]CN201180055066.5作为GPR119调节剂的4-(5-氰基-吡唑-1-基)哌啶衍生物