2-氟-6-硝基-N-苯基苯甲酰胺的制备和应用

背景及概述^[1]

2-氟-6-硝基-N-苯基苯甲酰胺可作为制备Idelalisib的反应原料，Idelalisib是由吉利德公司研发的首个选择性口服PI3K抑制剂，与α、β、γ亚基相比，其可高度选择性的作用于δ亚基，阻滞PI3Kδ-Akt信号通路并促进细胞凋亡，在2014年7月获美国FDA批准上市，用于复发慢性淋巴细胞白血病、滤泡淋巴瘤和小淋巴细胞性淋巴瘤的治疗。

制备^[1]

2-氟-6-硝基-N-苯基苯甲酰胺的制备：

将2-氟-6-硝基苯甲酸(18.5g)、DMF(1ml)和二氯甲烷(100ml)混合搅拌，滴加含草酰氯(19g)的二氯甲烷溶液(60ml)，室温搅拌反应2小时，浓缩得到橙色固体浆液。将上述浆液溶于含无水二恶烷(16ml)中，并且在6℃下缓慢滴加到含苯胺(9ml)和碳酸氢钠(16.8g)在二恶烷(40ml)和水(40ml)的混合悬浮液中，加毕后，室温搅拌半小时，加入水(250ml)，有固体产生，过滤收集固体，用水洗涤，得到标题化合物2-氟-6-硝基-N-苯基苯甲酰胺25.6g，收率98.4％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.01(d，J＝8.2Hz，1H)，7.70-7.60(m，，4H)，7.41(t，J＝7.8Hz，2H)，7.23(t，J＝7.4Hz，1H).ESI-MS(m/z):261[M+H]+

应用^[1]

2-氟-6-硝基-N-苯基苯甲酰胺可用于制备中间体2-氨基-6-氟-N-苯基-苯甲酰胺：

将2-氨基-6-氟-N-苯基-苯甲酰胺(13g)、Pd/C(1g)和乙酸乙酯(100ml)混合在50℃氢化反应四小时，过滤，浓缩至干得到2-氨基-6-氟-N-苯基-苯甲酰胺11.1g，收率96.5％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.33(d，J＝15.5Hz，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，2H)，7.43–7.35(m，2H)，7.21–7.12(m，2H)，6.51(d，J＝8.3Hz，1H)，6.43(ddd，J＝13.0，8.1，1.0Hz，1H)，5.97(s，2H).ESI-MS(m/z):231[M+H]+

参考文献

[1]CN201510181775.8(S)-2-(1-氨基-丙基)-5-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮的制备方法