环庚烷并[B]吡啶-5,9-二酮的制备

背景及概述^[1]

环庚烷并[B]吡啶-5,9-二酮是一种有机中间体，可由2,3-吡啶二甲酸二甲酯与戊二酸二甲酯作为起始物料，通过两步反应制备得到。

制备^[1]

步骤一、

向2,3-吡啶二甲酸二甲酯（750 g，3.84 mol）和戊二酸二甲酯（935 g，5.84 mol）的甲苯（5.25 L）溶液中加入叔丁醇钾（1.0 M的THF，9.6 L，9.6mol），保持内部温度<30°C。在1小时内将反应混合物加热至55-60℃并保持1小时。将反应混合物在真空下浓缩至＜7L，然后冷却至0-5℃。向浓缩的反应混合物中加入正庚烷（11.3 L），然后加入冰水（10.9 L），保持内部温度<5°C。然后在0-5℃下用冰醋酸（435ml）将反应混合物的pH调节至6.0-6.5。过滤得到的浆液，并先后用水（2.3 L）和正庚烷（3.7 L）洗涤滤饼，然后在50-55°C的真空下干燥，得到5,9-二羟基-7H-环庚[b]吡啶-6,8-二羧酸二甲酯。白色固体，产量822 g，73％。

步骤二、

将5,9-二羟基-7H-环庚[b]吡啶-6,8-二羧酸二甲酯（610 g，2.09 mol）在HCl（6.0 N，3.3 L，19.8 mol）中于75-80°C加热5小时，然后冷却至0-5°C。用0-5℃的饱和碳酸氢钠溶液将混合物的pH调节至5.0-5.5，然后用二氯甲烷（3.0L×2）萃取。合并有机相，然后通过木炭（300g）过滤，然后在真空下浓缩。产物在0-5°C下从乙酸乙酯（0.75 L）和正庚烷（1.5 L）中结晶，过滤并在40°C的真空下干燥，得到6。环庚烷并[B]吡啶-5,9-二酮 (6), 白色结晶, 330 g, 82%. Mp = 61.8- 62.6 °C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.89 (dd, J = 4.6, 1.7 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.92 (dd, J = 7.7, 5.5 Hz, 2H), 2.16 (pentet, J = 6.8 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 200.7, 200.4, 154.1, 153.0, 136.8, 133.1, 125.9, 41.8, 41.7, 17.6.

参考文献

[1] From Organic Letters, 14(18), 4938-4941; 2012