5'-O-三苯甲基胸苷的制备

背景及概述^[1]

5'-O-三苯甲基胸苷为胸腺嘧啶核苷酸衍生物，可作为医药合成中间体，可由（2，2'-脱水-1-O-D-阿拉伯呋喃糖基）胸腺嘧啶为反应原料制备中间体2，2'-脱水-1-（5-O-三苯甲基-D-阿拉伯呋喃糖基）胸腺嘧啶，进一步反应制备5'-O-三苯甲基胸苷。

制备^[1]

1）2，2'-脱水-1-（5-O-三苯甲基-D-阿拉伯呋喃糖基）胸腺嘧啶

将（2，2'-脱水-1-O-D-阿拉伯呋喃糖基）胸腺嘧啶（500mg，2.08mmol）溶解在无水吡啶（5mL）中，并将DMAP（12.5mg，0.1mmol）加入搅拌的溶液中，在室温下于3分钟内分批加入三苯甲基氯（1.28g，2.29mmol），将所得的反应混合物在室温搅拌2小时，然后在氩气下在40℃搅拌过夜，此后tlc分析（硅胶板，甲醇：二氯甲烷2：8）表明没有残留的起始原料（Rf 0.3），形成新产物（硅胶板，甲醇：二氯甲烷：1：9，Rf 0.17），使用冰浴将反应混合物冷却至0℃，缓慢地逐份添加饱和NaHCO3溶液（15mL），并且从溶液中沉淀出白色固体。将得到的悬浮液在室温下搅拌30分钟，将白色固体过滤，然后用蒸馏水（25mL）洗涤。将粗固体（3g）放入TBME（18mL）中，并在室温下搅拌30分钟。过滤白色固体，用TBME（8mL）洗涤，然后在真空下干燥以产生2，2'-脱水-1-（5-O-三苯甲基-D-阿拉伯呋喃糖基）胸腺嘧啶（844mg，84％），为白色固体。H (d6-DMSO, 400 MHz): 1.77 (3H, s, Me), 2.73 (1H, dd, J4 5 7. 4 Hz, J5 5 10. 2 Hz, H- 5"), 2.92 (1H, dd, J4 5 4. 3 Hz, J5',5'' 10. 2 Hz, H-5'), 4.24-4. 28 (2 x 1H, 2 x m, H-3'and H-4'), 5.16 (1H, d, Jl 2 5.86 Hz, H-2'), 5.94 (1H, d, J3',OH 4. 23 Hz, 3'-OH), 6.29 (1H, d, Jl 2' 5. 45 Hz, H-1'), 7.2-7. 27 (15H, m, Tr), 7.83 (1H, br-s, H-6).

2）5'-O-三苯甲基胸苷

在5分钟内，向冷却的（0-5°C）2，2'-脱水-1-（5-O-三苯甲基-D-阿拉伯呋喃糖基）胸腺嘧啶（241mg，0.5mmol）和15-冠-5（0.15mL，0.75mmol）的10ml无水四氢呋喃溶液中逐滴添加Red-Al（65％重量，0.23mL，0.75mmol）的甲苯溶液，将混合物在氩气下保持在0-5℃。通过t.l.c监测反应（二氧化硅，二氯甲烷中5：95的甲醇）和HPLC分析。在0-5℃下搅拌1小时后，将反应混合物的等分试样加入HPLC级THF（约1mL）中，用滴蒸馏水淬灭并注入HPLC仪器上。结果表明仅保留了8％的起始AUC（曲线下的面积），并且存在70.8％的产物。在5℃下加入饱和NH4Cl水溶液（5mL）淬灭反应，并搅拌15分钟。此时间之后，分离各层，并将水层进一步用乙酸异丙酯（10mL）萃取。合并有机层，用盐水（5mL）洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在40℃下真空浓缩后，将粗残余物（287mg，白色泡沫状固体）通过柱色谱法（硅胶，在二氯甲烷中的5％甲醇）纯化，得到5'-O-三苯甲基胸苷（106mg，44％产率），为白色固体。H (d6-DMSO, 400 MHz): 1.45 (3H, s, Me), 2.15 (1H, m, H-2"), 2.22 (1H, m, H-2'), 3.15 (1H, dd, J4S, 5 2.6 Hz, Js ss 10.5 Hz, H-5"), 3.22 (1H, dd, J4 s- 4.8 Hz, J5',5'' 10.5 Hz, H-5'), 3.87 (1H, m, H-4'), 4.31 (1H, m, H-3'), 5.33 (1H, d, J3, OH 4. 83 Hz, 3'-OH), 6.19 (1H, a-t, J 6. 6 Hz, J 7.0 Hz, H-1'), 7. 25-7. 39 (15H, m, Tr), 7.49 (1H, br-s, H-6), 11. 35 (IH. s. NH).

参考文献

[1]WO2005003374 Synthesis of β-L-2-deoxy-nucleosides from furanoses and pyranoses via a chloro-sugar and anhydro-1-furanosyl-nucleobase intermediates as potential antiviral and antineoplastic agents