N-(3-((2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺酸盐的制备

发布日期:2020/8/13 9:02:19

背景及概述^[1]

N-(3-((2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺酸盐即艾维替尼马来酸盐。艾维替尼马来酸盐是一个国产三代EGFR-TKI。通常将艾维替尼制成药学上可接受的盐如艾维替尼马来酸盐、艾维替尼甲磺酸盐、艾维替尼酒石酸盐等制剂，供肺癌患者口服治疗。文献报道艾维替尼的马来酸盐或盐酸盐相比于游离碱艾维替尼本身有三倍的生物利用度。艾维替尼对T790M阳性患者有良好的耐受性和有效性，虽然穿透血脑屏障的能力较弱，但对无症状脑转移瘤有很好的控制作用。

制备^[1]

步骤一、上保护（产物：1-b）

将二甲苯（300mL）和2，4-二氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶（50.00g，0.26mol）投入500mL带有机械搅拌的四口瓶中，开启搅拌。控温≤25℃滴加乙酰氯（10.38g，0.13mol），滴毕，保温搅拌1h。保温搅拌毕，抽滤，滤饼用适量二甲苯洗涤，洗涤液与滤液合并，为1-b的二甲苯溶液，用适量饱和氯化铵溶液洗涤后去下一步工序。此处的滤饼为2，4-二氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶盐酸盐。

步骤二、醚化（产物：2-a）

将间硝基苯酚（18.00g，0.13mol）与水（100mL）投入1000mL带有机械搅拌的四口瓶中，用32%氢氧化钠调pH=7.5，此时反应体系呈淡黄色澄清液体。随后加入适量相转移催化剂和步骤一中1-b的二甲苯溶液。控温25℃～30℃搅拌12h后静置分层，分去下层水层，上层有机层用饱和食盐水洗涤后，加入适量活性炭和无水硫酸钠，搅拌30min后抽滤，得到黄色澄清液体，为2-a的二甲苯溶液，进入下一步工序。

步骤三、Buchwald–Hartwig交叉偶联（产物：3-a）

将上一步工序所得2-a的二甲苯溶液转移到500mL带有机械搅拌的四口瓶中，加入0.1eq乙酸钯（II）及0.2eq配体、碳酸钾（41g，0.30mol），搅拌升温至80℃并保温5h。保温毕，加入适量硅藻土和活性炭，搅拌30min后抽滤，滤饼用适量二甲苯洗涤，洗涤液与滤液合并，用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥后，油泵减压浓缩至瓶壁开始有料析出时停止浓缩，搅拌降温至10℃以下，抽滤，滤饼用适量二甲苯洗涤，得到黄色细小颗粒状固体湿品，为3-a，于80℃下真空干燥得干品56.01g，以起始原料1-a计，摩尔收率为85.23%。滤液过硅胶柱还可回收部分3-a，此处不作过多描述。

步骤四、硝基还原和脱保护（产物：3-b）

将冰乙酸（200mL）与3-a（10.11g，0.02mol）投入带有机械搅拌的500mL四口烧瓶中，搅拌溶清后一次性加入还原铁粉（4.50g，0.08mol），搅拌升温至80℃并保温3h，保温毕，搅拌降温至30℃以下，滤除铁渣，铁渣用适量冰乙酸洗涤，洗涤液与滤液合并得到未脱保护的3-b的冰乙酸溶液。将得到的未脱保护的3-b的冰乙酸溶液投入500mL带有机械搅拌的四口瓶中，加入30%盐酸（50mL），搅拌升温至60℃并保温5h，保温毕，搅拌降温至30℃以下，先用二甲苯（200mL）萃取脂溶性杂质，再将萃取后的水层用32%氢氧化钠调节pH=9，抽滤，滤饼用适量自来水洗涤，于80℃下真空干燥，得到淡黄色粉末状固体干品8.39g，为3-b，以3-a计，摩尔收率为97.22%。

步骤五、烯丙基化（产物：Avitinib）

将二甲苯（100mL）和三乙胺（1.08g，0.01mol）、3-b（4.35g，0.01mol）投入250mL带有机械搅拌的四口瓶中，搅拌均匀，反应体系呈淡黄色澄清液体。控温25℃以下滴加丙烯酰氯（0.91g，0.01mol），滴毕，控温20℃～25℃，保温搅拌1h，保温毕，抽滤，滤饼为三乙胺盐酸盐，滤液为Avitinib的二甲苯溶液，滤液用饱和食盐水洗涤后加入适量无水硫酸钠和活性炭，搅拌30min，抽滤，滤液过快速硅胶柱后减压浓缩至干，得到淡黄色粉末状固体4.78g，为Avitinib，以3-b计，摩尔收率为97.26%，液相归一法含量为99.13%。实验结果说明，丙烯酰氯优先与伯胺反应，3-b分子上两个仲胺键在反应体系浓度较低的情况下只会很少量地参与竞争反应，副反应产物可用冰乙酸/浓盐酸的处理方法返回3-b。¹HNMR（400MHz，DMSO-d6）：δ11.63（s，1H），10.33（s，1H），9.18（s，1H），7.68（s，1H），7.59（d，J=8.1Hz，2H），7.46~7.39（m，2H），7.10（t，J=4.0Hz，1H），7.02（d，J=8.1Hz，1H），6.82（t，J=8.1Hz，1H），6.47~6.38（m，1H），6.28（d，J=4.0Hz，2H），5.79（d，J=12.1Hz，1H），2.89（t，J=8.1Hz，4H），2.46（t，J=8.1Hz，4H），2.23（s，3H）。

步骤六、成马来酸盐

将马来酸（2.38g，0.02mol）用95%乙醇（10mL）溶清待用。将95%乙醇（60mL）和Avitinib（10g，0.02mol）投入100mL带有机械搅拌的四口瓶中，搅拌升温溶清，溶清时反应体系温度约为60℃，控温55℃～60℃，于快速搅拌下缓慢将已经配置好的马来酸95%乙醇溶液滴入反应体系，滴入过程可见反应体系逐渐变浑浊，滴毕，于55℃～60℃下保温搅拌1h，保温毕，搅拌降温至10℃以下，抽滤，滤饼用适量95%乙醇洗涤，于80℃真空干燥，得到淡黄色细小颗粒状固体11.09g，为艾维替尼马来酸盐，摩尔收率为89.58%。