2-氯-1,6-萘啶的制备和应用

背景及概述^[1]

2-氯-1,6-萘啶是一种有机中间体，可由3-溴吡啶-4-胺和丙烯酸乙酯作为起始物料通过三步反应制备得到。2-氯-1,6-萘啶可用于制备新颖的吡咯并吡啶化合物，其可适用于显像tau聚集体、β-片层聚集体、β-淀粉样蛋白聚集体、α-突触核蛋白聚集体或反式活性响应DNA结合蛋白43kDa，因此可用于结合和显像阿尔茨海默病患者中的tau聚集体。

制备^[1]

步骤1：(E)-3-(4-氨基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯的合成。

向3-溴吡啶-4-胺(5g,28.9mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中添加丙烯酸乙酯(4.4g,43.3mmol)、三苯基膦(1.7g,6.4mmol)、乙酸钯(II)(0.65g,2.9mmol)和三乙胺(2.9g,28.9mmol)。将所得混合物在100℃在氮气气氛下搅拌4小时。在冷却至环境温度后，将所得混合物用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并的有机层用盐水(5x50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到(E)-3-(4-氨基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯，其为黄色固体：MS(ESI,m/z):193.0[M+1]+；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.86(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝16.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.65(d,J＝16.4Hz,1H),5.10(br s,2H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。

步骤2：1,6-二氮杂萘-2(1H)-二酮的合成。

在0℃，将钠(0.96g,41.6mmol)溶于无水乙醇(60mL)中，随后添加(E)-3-(4-氨基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(2.1g,10.4mmol)。将所得溶液回流2小时，然后冷却下来至环境温度并用乙酸(2.5g,41.6mmol)中和。减压浓缩所得溶液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到1,6-二氮杂萘-2(1H)-二酮，其为黄色固体：MS(ESI,m/z):147.0[M+1]+；¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.18(brs,1H),8.83(s,1H),8.46(d,J＝5.7Hz,1H),8.00(d,J＝9.3Hz,1H),7.20(d,J＝5.7Hz,1H),6.57(d,J＝9.6Hz,1H)。

步骤3：2-氯-1,6-萘啶的合成。

将1,6-二氮杂萘-2(1H)-二酮(2g,13.68mmol)于三氯氧磷(20mL)中的溶液回流16小时。在冷却至环境温度后，减压浓缩所得溶液并将残余物吸收于二氯甲烷(100mL)且用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到2-氯-1,6-萘啶，其为黄色固体：MS(ESI,m/z):165.0[M+1]+；¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.83(d,J＝6.0Hz,1H),8.69(d,J＝11.7Hz,1H),7.88(d,J＝5.7Hz,1H),7.86(d,J＝9.6Hz,1H)。

应用^[1]

2-氯-1,6-萘啶可用于制备新颖的吡咯并吡啶化合物如2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-1,6-二氮杂萘，操作如下：

向1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(48mg,0.41mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加2-氯-1,6-萘啶(60mg,0.37mmol)和碳酸铯(119mg,0.37mmol)。将所得混合物在120℃在氮气气氛下搅拌12小时。在冷却至环境温度后，将所得混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(3x30mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，并通过用1～2％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-1,6-二氮杂萘，其为黄色固体：MS(ESI,m/z):247.0[M+1]+；¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.24(br s,1H),9.37(s,1H),8.78-8.74(m,2H),8.58(d,J＝3.6Hz,1H),8.38(d,J＝4.8Hz,1H),8.27(d,J＝9.0Hz,1H),8.02(d,J＝6.0Hz,1H),7.71(d,J＝5.1Hz,1H),6.96(d,J＝3.6Hz,1H)。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201580031335.2 用作神经原纤维缠结显像剂的吡咯并[2,3-C]吡啶【公开】/用作神经原纤维缠结显像剂的吡咯并[2,3-C]吡啶【授权】