3-(2-羟基乙基)氮杂丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备

背景及概述^[1]

3-(2-羟基乙基)氮杂丁烷-1-羧酸叔丁酯是一种有机中间体，可由1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮通过wittig反应制备2- [1-（1-（二苯甲基））氮杂环丁烷-3-亚甲基]乙酸甲酯后再还原，然后BOC保护，最后还原酯基得到。

制备^[1]

步骤一、3-（2-甲氧基-2-氧乙基）氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮（500 mg，2.107 mmol）在二氯乙烷（5 mL）中的溶液中添加甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦（775 mg，2.32 mmol），并将混合物在密封管中于115℃下搅拌1 h25。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，然后通过快速色谱法纯化（硅胶，己烷至含25％EtOAc的己烷溶液），得到2- [1-（1-（二苯甲基））氮杂环丁烷-3-亚甲基]乙酸甲酯（590毫克），为稠油。

用氩气置换2- [1-（1-（二苯甲基））氮杂环丁烷-3-亚甲基]乙酸甲酯（408 mg，1.39 mmol）和1N HCl（1.53 mL，1.53 mmol）在MeOH（25 mL）中的溶液，加入 Pd（OH）₂（400 mg，20％湿度）。将反应混合物在60℃下，在1atm H₂下剧烈搅拌2h25。将反应混合物冷却至室温，在硅藻土上过滤并真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷（25mL）中，加入Et3N（0.29mL，2.09mmol）和二碳酸二叔丁酯（395mg，1.81mmol）。将反应混合物在室温搅拌1h，真空浓缩并通过快速色谱法纯化（硅胶，在己烷中的10％至25％EtOAc），得到1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-3-氮杂啶乙酸甲酯（250毫克）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.09 (t, 2H, J=8.5 Hz); 3.68 (s, 3 H); 3.60 (dd, 2H, J=8.5, 5.5 Hz); 2.94-2.82 (m, 1 H); 2.73 (d, 2H, J=7.91 Hz); 1.42 (s, 9 H).

步骤二、3-(2-羟基乙基)氮杂丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备

向冷却至0°C的1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-3-氮杂啶乙酸甲酯（250 mg，1.09 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中缓慢添加LAH（1.74 mL，1.74mmol，1M）的乙醚溶液中。在0℃下搅拌15分钟后，将反应混合物加入到乙醚和酒石酸钾钠水溶液的剧烈搅拌的混合物中。将混合物在室温下剧烈搅拌15分钟，分离有机层，并将水层用EtOAc反萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过快速色谱法纯化（硅胶，己烷中50％至100％的EtOAc），得到3-（2-羟乙基）氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（200毫克）。M+Na=224.6.

参考文献

[1] WO2003013526 - ANTICOAGULANT COMPOUNDS