5-溴胞嘧啶的制备和应用

发布日期:2020/7/30 13:36:36

背景及概述^[1]

5-溴胞嘧啶是一种医药中间体，可用于制备5-氟胞嘧啶。5-氟胞嘧啶是一种化学合成的抗真菌类药物，对隐藏球菌属、念珠菌属有较高的抗真菌活性，在国外作为治疗严重全身性白色念珠菌及隐球菌感染的首选药物收入《美国药典》（第十九版），用于真菌性髓膜炎，真菌性呼吸道感染及黑色真菌症的治疗。同时，5-氟胞嘧啶也是制备抗肿瘤药物卡培他滨和抗病毒药物恩曲他滨的重要中间体。

制备^[1]

将胞嘧啶（55.6g，0.5mol）悬浮于120mL乙酸中，室温下缓慢滴加液溴（87.9g，0.55mol）与80mL乙酸的混合溶液，TLC跟踪至胞嘧啶反应完全，冰水浴冷却至10℃，过滤，滤饼依次用乙酸20mL和水20mL洗涤，烘干得到5-溴胞嘧啶（89.7g）。

该实施例中，卤代试剂用氯气、碘、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、三溴化四丁基铵、四溴环酮、溴化铜中的一种或几种混合物代替液溴；有机溶剂用四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、DMF、DMSO、乙腈、乙酸乙酯、乙醇中的一种或几种混合物代替乙酸，均能取得相似的技术效果。

应用^[1]

5-溴胞嘧啶可用于制备5-氟胞嘧啶，步骤如下：

步骤1、N-乙酰基-5-溴胞嘧啶的制备

将5-溴胞嘧啶（95g，0.5 mol）、醋酐（306.3g，3mol）加入反应瓶中，升温至70℃反应4h，减压蒸出溶剂，加入200mL甲醇升温至回流30min，冷却至室温，过滤，滤饼用甲醇30mL洗涤，烘干得到N-乙酰基-5-溴胞嘧啶（114.3g，98.5%）。

步骤2、5-氟胞嘧啶的制备

将N-乙酰基-5-溴胞嘧啶（69.6g，0.3 mol）投入干燥的反应瓶中，氮气保护下加入无水氟化钾（23.2g，0.4mol）、乙酰胺（29.5g，0.5mol）、DMF150mL，升温至130℃反应5h，减压蒸出溶剂，冷却至40℃加入150 mL氨甲醇并保温反应12h，TLC跟踪至中间体反应完全，减压蒸出甲醇，加入400 mL水加热至溶清，冷却至10℃，过滤，烘干得到白色结晶状固体5-氟胞嘧啶（36g，93%），HPLC含量99.5%。