2,2'-联吡啶-5-甲酸乙酯的制备

发布日期:2020/7/30 11:09:12

背景及概述^[1]

2,2'-联吡啶-5-甲酸乙酯是一种有机中间体，可由2-乙酰基吡啶作为起始物料，通过四步反应制备得到。

制备^[1]

第1步、1-[2-氧-2-(2-吡啶基)乙基]碘化吡啶（4）的制备

在装有冷凝器和干燥管的反应烧瓶中制备碘（7.1g，28.0mmol）和2-乙酰基吡啶（2.8mL，25.0mmol）在吡啶（30mL）中的溶液，并将反应混合物在90°C下搅拌6h。此时，将得到的悬浮液过滤，并将残余物在具有活性炭（3.0g）的EtOH（300mL）中回流4小时。然后将悬浮液趁热过滤，并将滤液减压浓缩以得到粗产物4。粗产物从饱和EtOH溶液中重结晶以纯化为黄色固体的4（6.3g，65％）。¹HNMR（DMSO，400MHz）：δ6.50（2H，s），7.82-7.85（1H，m），8.08（1H，d，J=7.7Hz），8.14（1H，td，J=7.5，1.7Hz）），8.27（2H，t，J=6.2Hz），8.73（1H，t，J=7.8Hz），8.87（1H，d，J=3.7Hz），9.00（2H，d，J=5.5Hz）。¹³CNMR（DMSO，75MHz）：δ67.57、122.96、128.63、130.05、139.07、147.22、147.26、150.48、151.37、192.38。

第2步、5-甲基-2，2′-联吡啶（5）的制备

将甲基丙烯醛（1.8mL，22.0mmol）和NH₄OAc（9.3g，120.0mmol）依次添加到4（6.5g，20mmol）的甲酰胺（200mL）溶液中。将混合物在80℃下搅拌16小时。此时，将粗混合物冷却，并用乙醚（3×200mL）萃取。合并的有机层用盐水（200mL）洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过柱色谱法（5％MeOH的CH₂Cl₂溶液）纯化粗产物，得到5（3.7g，98％），为棕色油。¹HNMR（CDCl₃，300MHz）：δ2.31（3H，s），7.26-7.30（1H，m），7.63（1H，dd，J=8.1，2.0Hz），7.80（1H，td，J=8.1，1.7Hz），8.28（1H，d，J=8.1Hz），8.36（1H，d，J=8.4Hz），8.51（1H，s），8.67（1H，d，J=4.7Hz）。¹³CNMR（CDCl₃，75MHz）：δ18.17，120.46120.65，123.22，133.26，136.69，137.29，148.95，149.48，153.48，156.14。C11H10N2的HREI-MS计算值：170.0844。实测值170.0839。

第3步、2,2'-联吡啶基-5-羧酸（6）的制备

将高锰酸钾（12.3g，78mmol）每隔1小时分7份添加到5（3.4g，20mmol）的水（200mL）溶液中。将混合物在70℃下加热3小时，然后在90℃下再加热4小时。然后将棕色混合物趁热通过硅藻土过滤，并用热水（2×25mL）洗涤。在减压下将滤液浓缩至约10mL，然后缓慢加入1M HCl直至获得pH为4。然后将残余物过滤并干燥以获得白色固体状的纯品6（3.2g，80％）。¹HNMR（DMSO，300MHz）：δ7.48-7.53（1H，m），7.99（1H，t，J=7.7Hz），8.38-8.51（3H，m），8.73（1H，d，J=4.3Hz）），9.16（1H，d，J=1.2Hz）。¹³CNMR（DMSO，75MHz）：δ119.64，120.70，124.36，126.63，136.97，137.63，149.01，149.61，153.76，157.64，165≅HREI-MSC11H8N2O2的计算值：200.0586。实测：200.0583。

第4步、2,2'-联吡啶基-5-甲酸乙酯（7）的制备

将对甲苯磺酸（11.4g，60mmol）加入到6（2.4g，12mmol）的乙醇（50mL）溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌18小时。此时，将混合物在减压下浓缩，并且将NaHCO₃溶液添加到混合物中直到获得溶液的pH为8。然后将粗产物用乙酸乙酯（3×100mL）萃取，并将合并的有机部分用盐水（150mL）洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。粗产物的柱色谱法（5％MeOH的CH2Cl2溶液）得到白色固体状的7（2.3g，84％）。¹HNMR（CDCl₃，300MHz）：δ1.44（3H，t，J=7.1Hz），4.44（2H，q，J=7.1Hz），7.35-7.38（1H，m），7.86（1H，td，J=7.7，1.8Hz），8.41（1H，dd，J=8.3，2.1Hz），8.49（2H，t，J=8.1Hz），8.71-8.72（1H，m），9.28（1H，dd，J=2.1，0.8Hz）。¹³CNMR（CDCl₃，75MHz）：δ14.31、61.42、120.49、121.90、124.45、125.98、137.06、137.97、149.39、150.53、155.18、159.41、165.38。C13H12N2O2的HREI-MS计算值：228.0899。实测：228.0898。