1-甲基-2-吡咯乙酸甲酯的制备

背景及概述^[1]

1-甲基-2-吡咯乙酸甲酯可用作医药合成中间体，可由N-甲基吡咯和乙二酰氯为反应原料，先制备中间体2-（1-甲基-1H-吡咯-2-基）-2-氧代乙酸，进一步反应制备2-（1-甲基-1H-吡咯-2-基）乙酸，最后在对甲苯磺酸的作用下酯化生成1-甲基-2-吡咯乙酸甲酯。

制备^[1]

第1步：2-（1-甲基-1H-吡咯-2-基）-2-氧代乙酸

将乙二酰氯（4.30mL，50mmol）和CH₂Cl₂（20mL）加入三口圆-底部烧瓶，并在氮气氛下冷却至-10℃，经由滴液漏斗逐滴添加在CH₂Cl₂（40mL）中的N-甲基吡咯（4.44mL，50mmol），保持温度低于0℃，将所得溶液在0℃下搅拌1小时，然后添加足够的20％KOH（水溶液）以使溶液的pH为10，将溶液搅拌30分钟，然后用H2O稀释。分离两层，水层用CH2Cl2萃取，向合并的有机层中加入20％H₂SO₄（水溶液），直到形成白色沉淀，并将溶液搅拌30分钟。过滤固体，用冷H2O洗涤，然后减压干燥，得到标题化合物，为浅黄色固体，产率5.28g，69％。mp：140-141℃。¹HNMR（300MHz；CDCl₃）：δH=8.05（1H，dd，J=4.4，1.6Hz，CCH），7.10（1H，app.t，J=1.8Hz，CHN），6.28（1H，dd，J=4.4，2.4Hz，CHCHN），3.99（3H，s，NCH3）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）：δC170.5、160.5、136.7、128.9、126.7、111.1、38.3；

第2步：2-（1-甲基-1H-吡咯-2-基）乙酸

2-（1-甲基-1H-吡咯-2-基）-2-氧乙酸（3.08g，20mmol），一水合肼（2.00mL，40mmol）和20％KOH（aq）（40mL）在氮气气氛下添加到装有回流冷凝器的两颈圆底烧瓶中，将得到的溶液在100℃下回流八小时，冷却至室温后，加入2MHCl以使溶液的pH为2，将混合物用CH₂Cl₂萃取，并将有机物用H₂O洗涤，然后用MgSO₄干燥并过滤。减压除去溶剂，并将粗品从Et2O和汽油中重结晶，得到标题化合物，为黄色固体，产率1.88g，68％。mp：107-108℃。¹HNMR（300MHz；CDCl₃）：δH=6.61（1H，app.t，J=2.3Hz，CHN），6.10-6.06（2H，m，CHCHN，CCH），3.67（2H，s，CH2CO2H），3.59（3H，s，NCH3）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）：δC176.9，124.1，122.9，109.3，107.3，34.0，32.4；m/z。

第3步：1-甲基-2-吡咯乙酸甲酯

在氮气气氛下，将2-（1-甲基-1H-吡咯-2-基）乙酸（1.14g，8mmol）和对甲苯磺酸（0.47g，2mmol）加入装有回流冷凝器的两颈圆底烧瓶中，加入MeOH（20mL），反应在70℃下回流八小时。冷却至室温后，减压除去甲醇，并将粗产物用CH₂Cl₂稀释，然后用盐水洗涤。将有机物用MgSO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化（汽油：EtOAc（90∶10），Rf＝0.38），得到标题化合物1-甲基-2-吡咯乙酸甲酯，为无色油，具有根据文献的光谱数据，收率0.98g，80％。¹HNMR（300MHz；CDCl₃）：δH=6.60（1H，app.t，J=2.1Hz，CHN），6.09-6.04（2H，m，CCH，CHCHN），3.71（3H，s，NCH3），3.64（2H，s，CH2CO2Me），3.58（3H，s，OCH3）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）：δC171.1，124.9，122.7，108.9，107.1，52.2，34.0，32.6。

参考文献

[1] James E. Taylor, Matthew D. Jones, Jonathan M. J. Williams,等. Friedel-Crafts acylation of pyrroles and indoles using 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene (DBN) as a nucleophilic catalyst[J]. Organic Letters, 2015, 42(13):5740-3.